內(nèi)分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療實(shí)踐

·藥物與臨床·

內(nèi)分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療實(shí)踐

王濤1, 鄧昂2(1. 徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 徐州 221006；2. 北京中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

[摘要]目的 探討內(nèi)分泌科臨床藥師參與臨床藥物治療的工作模式。方法 臨床藥師通過(guò)參與1例糖尿病合并高催乳素血癥患者的治療，分析患者血糖控制不佳及高催乳素血癥的原因，提出治療方案。結(jié)果 長(zhǎng)期服用抗精神病藥物可能是患者血糖控制不佳的原因之一。高催乳素血癥可能與患者長(zhǎng)期服用抗精神病藥帕潘立酮緩釋片有關(guān)，建議患者轉(zhuǎn)診精神科，選用無(wú)升高催乳素作用的抗精神病藥物治療。結(jié)論臨床藥師積極參與臨床治療，能有效提高患者用藥的合理性和依從性。

[關(guān)鍵詞]臨床藥師；糖尿??；高催乳素血癥；抗精神病藥物

[作者簡(jiǎn)介]王濤，主管藥師.E-mail:misswt2011@126.com

[通訊作者]鄧昂.E-mail:djgly@sina.com

[中圖分類(lèi)號(hào)]R969[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.020

[收稿日期]2014-02-17[修回日期]2014-09-22

Clinical practice of an endocrinology clinical pharmacists participating in the treatment of a patient with diabetes and hyperprolactinemia

WANG Tao1, DENG Ang2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou 221006, China; 2. Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029, China)

Abstract[]ObjectiveTo explore the working pattern for endocrinology clinical pharmacists participating in clinical drug treatment.MethodsBy participating in the treatment for a patient with diabetes and hyperprolactinemia and analyzing the causes of poor glycemic control and hyperprolactinemia, clinical pharmacists proposed therapeutic regimen.ResultsThe long-term psychotropic medication may be one of the reasons why blood glucose of the patient was unsatisfactorily controlled. The patient with hyperprolactinemia may be associated with her longstanding use of paliperidone. The patient was recommended to consult a psychiatrist and switch to an alternative medication which does not cause hyperprolactinemia.ConclusionThe active participation of clinical pharmacists during clinical drug therapy could improve the medication rationality and compliance of patients with drugs.

[Key words]clinical pharmacist；diabetes; hyperprolactinemia；antipsychotic drug

有臨床研究報(bào)道稱[1]，抗精神病藥物可增加糖尿病發(fā)病率或使原有糖尿病癥狀?lèi)夯?，美?guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2003年9月發(fā)布了關(guān)于非典型抗精神病藥可能引起糖尿病的警告。高催乳素血癥(HPRL)是由多種原因?qū)е碌拇贵w催乳素(PRL)分泌增加而引發(fā)的一種疾病。引起PRL升高的原因有生理性因素、病理性因素及藥物性因素，臨床常表現(xiàn)為溢乳、閉經(jīng)或性欲低下等癥狀，多見(jiàn)于女性[2]。本文結(jié)合1例糖尿病合并高催乳素血癥患者，分析血糖控制不佳及PRL升高原因是否與抗精神病用藥有關(guān)，為醫(yī)生提供參考，也為?？婆R床藥師如何深入臨床開(kāi)展工作提供思路。

1病例摘要

患者，女性，27歲，因“口渴、多飲、多尿、體重減輕3年，乏力7 d”入院?；颊哂?型糖尿病病史3年，此次因糖尿病酮癥入院，予重組人胰島素注射液10-8-8 U三餐前皮下注射。精蛋白鋅重組人胰島素注射液12 U睡前皮下注射，血糖控制穩(wěn)定后降糖方案調(diào)整為格列美脲片2 mg,qd及二甲雙胍片500 mg,bid口服治療?；颊呒韧芯穹至寻Y病史11年，長(zhǎng)期服用帕潘立酮緩釋片6 mg,qd治療?；颊咴V其服該藥后，月經(jīng)周期不規(guī)律，月經(jīng)量極少。住院過(guò)程中進(jìn)行多項(xiàng)激素檢查，PRL水平為95.80 ng/ml。PRL節(jié)律檢查：PRL(6:00)71.51 ng/ml；PRL(6:15) 62.36 ng/ml；PRL(10:00) 43.70 ng/ml；PRL(10:15) 40.90 ng/ml，患者HPRL診斷明確。同時(shí)完善相關(guān)檢查，肝腎功能、甲狀腺功能正常；頭顱MRI、子宮附件及甲狀腺彩超無(wú)異常。

2治療分析及建議

2.1抗精神病藥物與糖尿病相關(guān)性分析及藥師建議患者糖尿病病史3年，長(zhǎng)期服用抗精神病藥帕潘立酮緩釋片，該藥為非典型抗精神病藥物。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示[3，4]，非典型抗精神病藥可增加高血糖風(fēng)險(xiǎn)。該患者因糖尿病酮癥入院，血糖控制不佳原因是否與長(zhǎng)期服用非典型抗精神病藥物有關(guān)？筆者查閱了相關(guān)文獻(xiàn)，個(gè)案報(bào)道及回顧性藥物流行病學(xué)研究均表明，抗精神病藥物(包括傳統(tǒng)和非典型)與血糖升高或增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，而一些前瞻性研究主要集中于研究非典型抗精神病藥物與糖尿病之間的關(guān)系，認(rèn)為非典型抗精神病藥物增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更大，其機(jī)制是增加體重，而不是對(duì)胰島素抵抗或胰島細(xì)胞功能的直接作用[5]。有文獻(xiàn)報(bào)道，氯氮平和奧氮平這類(lèi)非典型抗精神病藥物最易引起體重增加，導(dǎo)致糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最大[6]。鑒于非典型抗精神病藥物與糖尿病之間的關(guān)系，2003年美國(guó)FDA要求抗精神病藥品制造商修改藥品說(shuō)明書(shū)，要求具有糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的精神病患者定期監(jiān)測(cè)血糖[5]。

目前尚未見(jiàn)帕潘立酮與糖尿病相關(guān)的研究報(bào)道，而Lu等[7]報(bào)道了1例精神分裂癥患者服用利培酮后發(fā)生了糖尿病酮癥酸中毒并致死的案例。由于糖尿病本身發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者此次糖尿病病情惡化，很難用單一原因解釋，除了精神病患者用藥依從性差之外，長(zhǎng)期使用帕潘立酮緩釋片可能是導(dǎo)致其血糖控制不佳的原因之一。臨床上糖尿病合并使用抗精神病藥物的患者不在少數(shù)，針對(duì)這一類(lèi)患者，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注的是努力提高患者用藥依從性，為患者制訂嚴(yán)格的血糖監(jiān)測(cè)計(jì)劃，維持患者血糖穩(wěn)定，避免糖尿病病情進(jìn)一步惡化。首先，精神病患者用藥依從性較差，藥師加強(qiáng)了對(duì)患者及家屬有關(guān)糖尿病的相關(guān)知識(shí)教育，使其認(rèn)識(shí)到用藥依從性對(duì)糖尿病控制的重要性。其次，藥師與醫(yī)生溝通并達(dá)成共識(shí)，重視抗精神病藥物對(duì)血糖的影響，為這類(lèi)患者控制血糖制訂嚴(yán)格的管理流程。對(duì)已確診為糖尿病的患者，使用非典型抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血糖(每周至少3次)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖控制是否惡化，任何時(shí)候只要發(fā)現(xiàn)血糖顯著升高，或發(fā)現(xiàn)其他軀體性疾病，就應(yīng)檢查尿中酮體；對(duì)存在糖尿病危險(xiǎn)因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者，如使用非典型抗精神病藥物治療，應(yīng)在用藥前和用藥后定期進(jìn)行空腹血糖監(jiān)測(cè)；對(duì)任何服用非典型抗精神病藥物的患者均應(yīng)檢查是否存在如多飲、多食、多尿、乏力等癥狀。

2.2患者HPRL原因分析PRL水平升高的常見(jiàn)原因有生理性、病理性及藥物性因素。對(duì)患者行PRL節(jié)律檢查，PRL水平仍高于正常值，生理性因素引起的HPRL可排除。引起PRL升高的常見(jiàn)病理性因素有垂體腫瘤、原發(fā)性甲狀腺功能減退癥、腎衰竭等，該患者甲狀腺功能及頭顱MRI等相關(guān)檢查均無(wú)異常，可排除病理性因素引起的HPRL。抗精神病藥物是引起PRL水平升高最常見(jiàn)的藥物性因素，作用機(jī)制與阻斷垂體D2受體有關(guān)[8]。下丘腦多巴胺是PRL釋放的抑制因子，多巴胺作用于D2受體后，抑制PRL釋放。HPRL的發(fā)生取決于藥物對(duì)垂體多巴胺受體的阻斷程度，而PRL水平的升高程度則取決于藥物對(duì)多巴胺受體的親和力及脂溶性?？咕癫∷幬镄枰高^(guò)血-腦屏障才能產(chǎn)生抗精神病作用，而腦垂體位于血-腦屏障之外，抗精神病藥物容易到達(dá)。一些抗精神病藥物，如利培酮的脂溶性低，對(duì)垂體多巴胺的親和力遠(yuǎn)高于大腦紋狀體，因此利培酮導(dǎo)致HPRL的概率(72%～100%)高于其他非典型抗精神病藥物(33%)[9，10]。帕潘立酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮，一篇關(guān)于利培酮、帕潘立酮血藥濃度與PRL相關(guān)性的研究報(bào)道稱，PRL水平的增高與帕潘立酮的血藥濃度相關(guān)，而非利培酮[11]。隨后Melkersson等[12]也得出了同樣的結(jié)論，帕潘立酮血藥濃度對(duì)PRL水平的升高起決定性作用，主要原因在于利培酮與帕潘立酮的藥動(dòng)學(xué)不同，利培酮血漿蛋白結(jié)合率(77.4%)低于帕潘立酮(90.0%)，而帕潘立酮的脂溶性低于利培酮，此外，帕潘立酮的半衰期(20 h)長(zhǎng)于利培酮(2～4 h)[13]。

自2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕潘立酮上市以來(lái)，由其引起PRL升高的報(bào)道很多。一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，服用帕潘立酮緩釋片(3 mg逐漸加量至15 mg,qd)6周后，女性患者PRL平均水平為130.1 ng/ml，男性患者為52.8 ng/ml，而安慰劑組女性患者PRL平均水平為20.8 ng/ml，男性患者為12.5 ng/ml[14]。另一項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)薈萃研究報(bào)道，帕潘立酮治療的精神病患者中，有38.8%發(fā)生HPRL，女性患者PRL水平升高的平均值為(28.9±68.2) ng/ml，男性患者為(10.6±22.9) ng/ml[15]。本例患者服用帕潘立酮緩釋片6年，排除PRL升高的生理性、病理性因素，HPRL由帕潘立酮緩釋片引起的可能性最大。若患者停用帕潘立酮緩釋片，PRL水平降至正常，再次使用該藥引起PRL水平再次上升，則可明確HPRL由帕潘立酮引起。停藥會(huì)影響患者病情，弊大于利，故為患者制訂安全有效的治療方案更為重要。

2.3患者HPRL治療方案的選擇抗精神病藥物包括傳統(tǒng)和非典型抗精神病藥物，傳統(tǒng)的抗精神病藥物有吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、噻噸類(lèi)，與D2受體有很高的親和力，可引起較為顯著的PRL水平升高。而一些非典型抗精神病藥如氯氮平、齊拉西酮、阿立哌唑等無(wú)升高PRL的不良反應(yīng)[16]?；颊唛L(zhǎng)期服用帕潘立酮緩釋片，PRL水平升高明顯，目前月經(jīng)周期不規(guī)律，月經(jīng)量極少，可能與HPRL所致不良反應(yīng)有關(guān)。臨床醫(yī)生給予患者小劑量溴隱亭(1.25 mg，bid)治療。溴隱亭是目前國(guó)內(nèi)外治療HPRL的首選藥物，作用機(jī)制是激活多巴胺受體，改善HPRL，但溴隱亭的作用機(jī)制與抗精神病藥物的作用機(jī)制相互拮抗，有加重精神病癥狀的可能[17]。郭金宏等[18]報(bào)道，溴隱亭對(duì)抗精神病藥物所致的HPRL的有效率為60%，但有20%的患者服用溴隱亭后精神癥狀加重。因此，多巴胺受體激動(dòng)劑用于治療抗精神病藥物引起的HPRL尚存在爭(zhēng)議[19]。

阿立哌唑?yàn)槎喟桶肥荏w部分激動(dòng)劑，多巴胺功能低下時(shí)，發(fā)揮激動(dòng)劑作用，多巴胺活動(dòng)過(guò)度時(shí)部分減少其傳遞，是其極少引起HPRL的基礎(chǔ)。Rocha等[20]報(bào)道了1例女性精神分裂癥患者服用帕潘立酮緩釋片后，PRL水平升高至228～289 ng/ml，加用阿立哌唑(15 mg，qd)1個(gè)月后，PRL水平降至47.1 ng/ml。因此，針對(duì)該患者HPRL治療方案的選擇，臨床藥師建議停用溴隱亭，患者先轉(zhuǎn)診精神科，如果不能停用帕潘立酮，可加用小劑量阿立哌唑治療，避免了多巴胺受體激動(dòng)劑加重精神病癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生未采納藥師建議，對(duì)患者進(jìn)行隨訪，小劑量溴隱亭治療2周后，患者門(mén)診復(fù)查PRL水平為41.31 ng/ml，PRL水平下降不明顯，若加大溴隱亭劑量可能會(huì)影響患者精神病病情，藥師再次建議醫(yī)生停用溴隱亭，將患者轉(zhuǎn)入精神科調(diào)整抗精神病藥物，最終醫(yī)生采納了藥師意見(jiàn)。藥師隨訪患者，2個(gè)月前患者在精神科已調(diào)整抗精神病治療方案，維持帕潘立酮緩釋片治療的基礎(chǔ)上加用阿立哌唑5 mg，qd治療，1個(gè)月前PRL水平為25.09 ng/ml，較前下降，患者病情穩(wěn)定。

3小結(jié)

通過(guò)內(nèi)分泌科臨床藥師參與1例糖尿病合并HPRL患者的治療實(shí)踐，從藥學(xué)角度對(duì)疾病原因進(jìn)行分析，查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料，為患者制訂個(gè)體化監(jiān)護(hù)計(jì)劃，并提出合理的治療方案，提高了患者的用藥安全性和依從性。內(nèi)分泌科PRL水平增高患者較常見(jiàn)，針對(duì)此類(lèi)患者，臨床藥師應(yīng)如何開(kāi)展工作，筆者提出以下幾點(diǎn)建議：首先，作為一名?？婆R床藥師，對(duì)引起PRL增高的常見(jiàn)藥物進(jìn)行總結(jié)，任何能減少多巴胺以及直接刺激催乳素細(xì)胞的藥物均可使PRL升高[16, 21]。進(jìn)一步歸納總結(jié)內(nèi)分泌科常見(jiàn)藥物所致的藥源性疾病，如藥源性低鉀血癥、高鉀血癥、影響血糖調(diào)節(jié)的藥物等，并將結(jié)果反饋至臨床。其次，每日查房前，藥師對(duì)患者進(jìn)行醫(yī)囑審核時(shí)，重點(diǎn)關(guān)注此類(lèi)藥物，對(duì)長(zhǎng)期使用這類(lèi)藥物的患者做好記錄，在查房過(guò)程中，針對(duì)具體患者積極與臨床醫(yī)生交流，引起醫(yī)生的高度重視。最后，藥師篩選出需要重點(diǎn)監(jiān)護(hù)的患者，與臨床醫(yī)生共同制訂治療計(jì)劃，藥師全程參與監(jiān)護(hù)，密切關(guān)注患者病情變化，出院后定期隨訪患者。以上幾點(diǎn)建議希望能為內(nèi)分泌科臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)時(shí)提供幫助，也希望為其他科室的臨床藥師開(kāi)展工作時(shí)提供一點(diǎn)新思路。

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[本文編輯]李睿旻