雷公藤臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

·綜述·

雷公藤臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉雪梅1，2，劉志宏1，張晶1，池婕1，楊麗娜1，宋洪濤1(1. 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350108)

[摘要]雷公藤臨床用于腎病綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，療效顯著。雷公藤主要對肝、腎和血液系統(tǒng)等引起毒副作用，成為影響其推廣使用的主要障礙。對近年來有關(guān)雷公藤的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供借鑒。

[關(guān)鍵詞]雷公藤；臨床應(yīng)用；毒副作用

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金(No.81073064)；福建省科技計(jì)劃重大項(xiàng)目(No.2012I1001)

[作者簡介]劉雪梅，碩士研究生. Tel：(0591)22859972；E-mail:496294479@qq.com

[通訊作者]宋洪濤，主任藥師，教授.研究方向：藥劑學(xué)與臨床藥學(xué).Tel：(0591)22859459；E-mail:sohoto@vip.163.com

[中圖分類號]R932[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI[]10.3969/j.issn.1006-0111.2015.02.004

[收稿日期]2013-11-25[修回日期]2014-09-09

Study progress on clinical application and side effects ofTripterygiumwilfordii

LIU Xuemei1，2，LIU Zhihong1，ZHANG Jing1，CHI Jie1，YANG Lina1，SONG Hongtao1(1.Department of Pharmacy，F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing Military Region，F(xiàn)uzhou 350025，China；2.School of Pharmacy，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350108，China)

Abstract[]Tripterygium wilfordii has been widely used in clinic for the treatment of autoimmune diseases, such as nephrotic syndrome, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and the curative effect is significant. But it has toxic and side effects for liver, kidney, reproductive system, etc. The side effects of Tripterygium wilfordii are the main obstacles for the usage and promotion. The literature reports about the clinical application and side effect of Tripterygium wilfordii are reviewed in this paper, which provides reference for usage in clinic.

[Key words]Tripterygiumwilfordii; clinical applications; toxic and side effects

雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook F.)是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，具有活血化瘀、清熱解毒、消腫散結(jié)、殺蟲止血等功效[1]。臨床上雷公藤用于腎病綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病，療效確切。但由于其有效成分也是毒性成分，不可避免地產(chǎn)生各種毒副作用，如肝毒性、腎毒性、血液系統(tǒng)毒性等，其毒副作用不容忽視。近年來國內(nèi)外學(xué)者對雷公藤做了大量研究，現(xiàn)對雷公藤的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述。

1臨床應(yīng)用

雷公藤的根、頸、葉均可作為藥用，主要藥用部位為其根[2]。近幾十年來為適應(yīng)臨床需要，對其劑型進(jìn)行深入研究，制備了包括湯劑、片劑、膠囊劑、注射劑、軟膏劑、透皮貼劑、顆粒劑在內(nèi)的十余種劑型。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制與皮質(zhì)激素類相似，但沒有激素類的副作用，耐受性好[3]，臨床應(yīng)用前景廣闊。

1.1腎病綜合征雷公藤多苷片治療腎小球腎炎的總有效率為68.4%～72.5%[4]。主要有兩種治療方案，即單獨(dú)用藥和聯(lián)合用藥。常雪靜等[5]分析了82例腎病綜合征患者不同治療方法的治療效果，研究組予48 mg/d甲潑尼松，聯(lián)用60 mg/d雷公藤多苷；對照組單用甲潑尼松，劑量和用法同研究組。連續(xù)給藥8 d后減量，以減半量作為維持量，治療1.5～2年?；颊哂盟幒蟾黜?xiàng)指標(biāo)均有不同程度的恢復(fù)，研究組的治愈率大于對照組(92.7%>73.2%)，復(fù)發(fā)率小于對照組(9.74%<36.58%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。劉玉平[6]使用小劑量激素和雷公藤多苷片聯(lián)合用藥治療IgA腎病蛋白尿患者，與單獨(dú)使用雷公藤多苷片進(jìn)行療效比較，研究組口服180 mg/d雷公藤多苷片，聯(lián)用36 mg/d強(qiáng)的松，6個(gè)月后劑量減半，3個(gè)月后酌情減量并停藥；對照組口服雷公藤多苷片，治療方案同研究組。兩組比較，研究組療效大于對照組(97.2%>72.1%)，不良反應(yīng)較少(研究組10例，對照組18例)。結(jié)果表明雷公藤聯(lián)合用藥減少了激素用量，在提高治愈率和降低毒副作用方面具有臨床意義。

1.2類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎雷公藤多苷片治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的有效率為87.6%～95.3%[7]。該藥能顯著抑制自身免疫因子的釋放，從而可以改善RA的病變程度[8]。楊竹[9]將146例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為研究組74例和對照組72例，研究組口服雷公藤片6片/d(按雷公藤甲素計(jì)約0.18 mg/d)，對照組口服甲氨蝶呤1.42 mg/d，其他試驗(yàn)條件相同，療程3個(gè)月。結(jié)果兩組總有效率無顯著性差異，不良反應(yīng)的發(fā)生率研究組顯著低于對照組(8.11%<20.83%)。馮林等[10]對雷公藤多苷片治療RA的療效進(jìn)行研究，研究組22例口服雷公藤多苷片60 mg/d并用甲氨蝶呤1.42 mg/d，對照組20例單用甲氨蝶呤，用藥劑量同研究組，結(jié)果兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善，研究組有效率高于對照組，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率無顯著差異。說明雷公藤無論是單獨(dú)使用還是聯(lián)合用藥治療該病都能改善患者的臨床癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率未見增加。

1.3系統(tǒng)性紅斑狼瘡雷公藤片治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的平均總有效率為94%[11]。唐寧等[12]對雷公藤制劑治療SLE的療效做了薈萃(Meta)分析，納入了1982-2012年符合要求的9篇文獻(xiàn)，雷公藤制劑組289例，對照組252例，雷公藤制劑組主要是單獨(dú)或聯(lián)合用藥，所用劑型與劑量為雷公藤片8～12片/d，雷公藤多苷30～90 mg/d，雷公藤流浸膏片2片/d。從Meta分析樹狀圖可以得出雷公藤制劑組的療效優(yōu)于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率未見報(bào)道。雷公藤治療該免疫系統(tǒng)疾病具有以下特點(diǎn)：輕、中度SLE可單獨(dú)使用雷公藤治療；雷公藤與激素聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨(dú)治療，并且能夠減少激素和免疫抑制劑的用量和不良反應(yīng)的發(fā)生率[13]。

1.4抗排異反應(yīng)雷公藤制劑用于器官移植的排異反應(yīng)，聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥均有報(bào)道。有學(xué)者研究雷公藤多苷片用于腎臟移植的排異反應(yīng)，研究組121例，口服雷公藤多苷片，正常劑量60 mg/d(82人)，2倍劑量120 mg/d (39人)。對照組(非雷公藤多苷片組)102例。療程從器官移植前7～14 d到器官移植后5年。研究組與對照組免疫排異反應(yīng)發(fā)生率分別為4.1%和24.5%，并且雙劑量組前3個(gè)月內(nèi)都沒有發(fā)生排異反應(yīng)。研究組和對照組延長存活時(shí)間超過5年的發(fā)生率分別為96.7%和80.4%[14]。由此可知，雷公藤用于器官移植療效確切，且在不發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的前提下可考慮增加劑量以增強(qiáng)療效。

目前，雷公藤用于抗腫瘤的臨床應(yīng)用鮮有報(bào)道，大多集中在藥理作用、分子機(jī)制研究方面，處于非臨床研究階段，應(yīng)用前景有待觀察。

2不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要為藥物性肝炎、腎功能不全、生殖系統(tǒng)損傷、內(nèi)分泌系統(tǒng)和消化系統(tǒng)損害，其次是血液系統(tǒng)和皮膚黏膜損害。其中，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率最高；泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的損害最嚴(yán)重[15]。從雷公藤中分離的二萜類內(nèi)酯醇-雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一，也是引起不良反應(yīng)的主要成分[16]。另有研究表明，雷公藤所含的生物堿、二萜類、三萜類及苷類等均有一定毒性，按毒性大小排列為二萜類、生物堿類、三萜類及苷類[17]。二萜類化合物主要損傷心、肝、胃腸道及骨髓；生物堿類主要損害肝、腎和血液系統(tǒng)等；總苷的毒性試驗(yàn)表明，其損傷程度比生物堿小得多[18]。雷公藤含有的多種成分都具有毒性，不良反應(yīng)的發(fā)生是這些成分綜合作用的結(jié)果。

2.1消化系統(tǒng)毒性雷公藤所致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見，發(fā)生率為35.8%[19]，治療劑量范圍內(nèi)即可發(fā)生，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，少數(shù)出現(xiàn)腸炎，嚴(yán)重者可引發(fā)便血[20]等。張敬之[21]報(bào)道了58例患者口服雷公藤多苷片引起消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例，給藥劑量：30～60 mg/d，18歲以下的患者劑量酌減，療程均小于4周，經(jīng)停藥處理后，均恢復(fù)正常。大劑量引起的消化道不良反應(yīng)一般較嚴(yán)重，采取措施為停用雷公藤后及時(shí)導(dǎo)瀉，排除殘存物，給予相應(yīng)的解毒治療[22]。

2.2肝毒性雷公藤制劑引起的肝毒性類似病毒性肝炎和無黃疸型肝炎，主要表現(xiàn)為感覺乏力，食欲減退，伴惡心感，尿液呈茶色，伴眼黃、皮膚發(fā)黃，肝臟腫大、有壓痛等癥狀[23]，嚴(yán)重者引起肝功能衰竭[24]。其癥狀的嚴(yán)重程度與用藥劑量、個(gè)體差異、時(shí)間等因素有關(guān)。梁偉坤等[25]匯總了1990-2010年國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的雷公藤及其制劑相關(guān)的藥物性肝損害185例，結(jié)果顯示性別對肝損害的產(chǎn)生沒有影響；年齡多集中在1～16歲；劑量對肝損害的產(chǎn)生有影響，雷公藤片大劑量(60～90 mg/d)在8 d內(nèi)產(chǎn)生肝損害，小劑量(10 mg/d)在12 d內(nèi)產(chǎn)生肝損害，提示存在劑量的累加效應(yīng)；用藥時(shí)間影響肝損害，最短時(shí)間為7 d，最長超過6個(gè)月，多數(shù)在1個(gè)月內(nèi)發(fā)生，無致死病例。臨床口服雷公藤制劑的過程中要注意用藥的劑量和時(shí)間，嚴(yán)格觀察病情和肝功能各項(xiàng)指標(biāo)，必要時(shí)加服保肝藥以減少肝損害的發(fā)生。

2.3腎毒性雷公藤是治療腎臟疾病的有效藥物，并且有效治療量與最小中毒量接近，會產(chǎn)生明顯的腎毒性，提示治療窗口窄。主要表現(xiàn)為迅速出現(xiàn)或逐漸發(fā)生少尿、水腫、血尿、蛋白尿、腰痛或伴腎區(qū)叩擊痛等，嚴(yán)重者可致急性腎功能不全，甚至造成急性腎功能衰竭而致死[26]。文獻(xiàn)報(bào)道雷公藤(包括雷公藤制劑如雷公藤片、雷公藤糖漿劑、雷公藤煎劑等)所致不良反應(yīng)75例，其中腎毒性占10例，并且潛伏期短(2～3 d)，這10例患者大多是超劑量口服雷公藤所致，在治療窗范圍內(nèi)較少發(fā)生[27]。陳利欣等[28]指出雷公藤全根煎劑以15 g為宜，每日不超過20 g；雷公藤多苷片常規(guī)用量60 mg/d，以30 mg/d為佳，最大量120 mg/d，分2次用藥，可避免雷公藤蓄積中毒。

2.4生殖系統(tǒng)毒性長期使用雷公藤會引起生殖系統(tǒng)毒性，生殖系統(tǒng)損害在雷公藤不良反應(yīng)事件中最為嚴(yán)重，生殖系統(tǒng)是雷公藤制劑不良反應(yīng)的常發(fā)系統(tǒng)。女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)減少、月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、卵巢早衰；男性主要表現(xiàn)為少精、死精、生育能力下降、性欲減退等。一般情況下停用藥物即可恢復(fù)正常。長期大劑量使用可導(dǎo)致女性不孕[29]。唐永[30]報(bào)道了雷公藤在皮膚科應(yīng)用中的不良反應(yīng)(163例臨床分析)，患者口服雷公藤多苷片60 mg/d，發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率為44.2%，97例女患者中39例用藥3～5周出現(xiàn)月經(jīng)周期失調(diào)、月經(jīng)量減少，9例閉經(jīng)；66例男患者中24例服藥4～6周后，精液檢測出現(xiàn)異常。停藥半年后，93%的女性恢復(fù)正常，90%的男性生殖功能得到恢復(fù)，無致死病例。提示育齡男女要慎用雷公藤。臨床應(yīng)用要周期性選方用藥。

2.5其他毒性

2.5.1血液及造血系統(tǒng)毒性雷公藤毒副作用主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板及全血細(xì)胞減少，偶見彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和再生障礙性貧血，對骨髓有抑制作用[31]，其發(fā)生率報(bào)道不一。臨床有報(bào)道，口服雷公藤多苷片30～90 mg/d，連續(xù)服藥，產(chǎn)生再生障礙性貧血癥狀，超過正常劑量范圍用藥，嚴(yán)重者可致死，從死亡的病例分析中發(fā)現(xiàn)，系由長期口服該藥造成累積中毒所致[32，33]。雷公藤所致造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)大多是可逆的，為了減少該不良反應(yīng)的發(fā)生，需在服藥同時(shí)定期檢查血象，一旦發(fā)現(xiàn)有明顯的白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低等現(xiàn)象發(fā)生，應(yīng)立即停藥并采用相應(yīng)的骨髓造血促進(jìn)劑治療，間斷給藥還能防止造血功能衰竭的情況發(fā)生。

2.5.2心血管毒性雷公藤所致心血管系統(tǒng)毒性，大多表現(xiàn)為胸悶、心律失常、心悸和心電圖異常，嚴(yán)重者可出現(xiàn)血壓急劇下降、心肌供血不足、心原性休克或心衰而危及生命[34]。靳麗萍等[35]報(bào)道了7例口服雷公藤及其制劑導(dǎo)致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，口服雷公藤片3片/d，癥狀較輕的患者及時(shí)停藥或予對癥治療即可恢復(fù)正常；口服大劑量藥物患者可出現(xiàn)中毒性心肌炎和心力衰竭。值得注意的是，雷公藤引起的心血管不良反應(yīng)，早期因血壓、心率正常往往被患者忽視，隨著損害的加重，患者可迅速出現(xiàn)心率加快、血壓下降和心功能障礙。

2.5.3皮膚損害雷公藤制劑引起皮膚黏膜損害的發(fā)生率約在10%，主要表現(xiàn)為色素沉著、皮膚瘙癢、糜爛、潰瘍、蕁麻疹等[36]。潘貴光[37]報(bào)道患者口服雷公藤多苷片60 mg/d，1 d后即出現(xiàn)過敏反應(yīng)。劉光燦[38]報(bào)道口服雷公藤片3片/d，20 d后面部出現(xiàn)色素沉著斑，癥狀是可逆的，停藥后可消失。出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀應(yīng)立即停藥，病情嚴(yán)重者給予適當(dāng)?shù)目惯^敏治療可恢復(fù)正常。

3雷公藤臨床應(yīng)用中存在的主要問題及注意事項(xiàng)

3.1存在的問題雷公藤廣泛用于治療RA、腎病綜合征、SLE等自身免疫性疾病，療效確切，是對重大難治性疾病具有突出療效的少有中藥之一。但其毒性較大，不良反應(yīng)高發(fā)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為58.1%，嚴(yán)重程度通常是患者不能耐受的[39]，從而嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。雷公藤已上市制劑有雷公藤多苷片、雷公藤片和雷公藤雙層片等，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)不同廠家生產(chǎn)的制劑其療效和不良反應(yīng)存在較大差異。原因在于，僅以單一指標(biāo)含量測定或薄層色譜鑒別進(jìn)行質(zhì)量控制，不能全面反映其質(zhì)量，無法確保制劑質(zhì)量的穩(wěn)定可控；制劑中化學(xué)成分種類和成分的不同是差異存在的根本原因。

3.2注意事項(xiàng)影響雷公藤制劑的療效和不良反應(yīng)發(fā)生的因素包括：制劑的廠家、劑型、劑量、療程和人群等。在應(yīng)用過程中綜合考慮這些因素的同時(shí)要對其進(jìn)行減毒增效的處理。雷公藤減毒增效研究主要集中在藥物配伍、改變劑型及改變給藥方式等。研究發(fā)現(xiàn)中藥當(dāng)歸、芍藥、茶多酚、黃芪、白術(shù)、茯苓、炒谷芽、炒麥芽、延胡索、田三七等可降低其毒副作用[40]，同時(shí)可考慮與有相同作用的西藥聯(lián)合用藥。雷公藤的劑型不同，毒性與療效也不同；劑量是影響雷公藤毒性與療效的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)，小劑量、多次給藥較為安全[41]。但上述方法均未在本質(zhì)上達(dá)到減毒增效的目的。

4展望

無論是雷公藤飲片還是雷公藤制劑在臨床上都有應(yīng)用，療效顯著，但其毒副作用依然是臨床使用的大問題，究其原因是雷公藤藥效與毒效物質(zhì)基礎(chǔ)至今尚未見系統(tǒng)研究。2012年4月，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)布了雷公藤制劑引起的安全問題，提示要積極開展質(zhì)量和工藝方面的研究，保障公眾用藥安全。把譜效關(guān)系[42]應(yīng)用于雷公藤的研究即基于譜效關(guān)系，明確各指紋峰與藥效、毒效的關(guān)系，尋找雷公藤低毒高效部位群，從根本上達(dá)到減毒增效的目的。在此基礎(chǔ)上，采用指紋圖譜技術(shù)建立質(zhì)量控制方法，以達(dá)到較全面控制其質(zhì)量的目的。利用指紋圖譜，優(yōu)化工業(yè)生產(chǎn)的提取純化工藝，在保證療效的前提下，摒棄提取純化過程中所使用的第二類溶劑，并建立穩(wěn)定可控的提取純化工藝。

目前，隨著雷公藤的活性成分提取純化工藝、藥理作用機(jī)制、劑型、臨床應(yīng)用等方面研究的深入，雷公藤的不良反應(yīng)必將得到進(jìn)一步改善，應(yīng)用前景將更加廣闊。

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[本文編輯]李睿旻