CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝影響的研究進(jìn)展

彭 凈1，2，劉 衛(wèi)1（1.解放軍88醫(yī)院，山東 泰安 271000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

·綜述·

CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝影響的研究進(jìn)展

彭 凈1，2，劉 衛(wèi)1（1.解放軍88醫(yī)院，山東 泰安 271000；2.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

藥物代謝和相互作用的差異與CY P的單核苷酸基因多態(tài)性有關(guān)。綜述CY P 2C 19基因多態(tài)性對(duì)質(zhì)子泵抑制劑、抗真菌藥伏立康唑、抗血小板藥氯吡格雷的代謝和藥物相互作用的影響，以期為個(gè)體化用藥提供參考。

CYP 2C 19；基因多態(tài)性；質(zhì)子泵抑制劑；伏立康唑；氯吡格雷

隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)藥物代謝酶的研究逐漸深入。CYP2C19作為細(xì)胞色素P450（CYP450）超家族中的一員，參與了多種藥物的代謝。因表達(dá)CYP2C19的基因具有單核苷酸多態(tài)性，導(dǎo)致了相關(guān)藥物體內(nèi)代謝和相互作用的差異。本文綜述CYP2C19基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝和藥物相互作用的影響，為個(gè)體化用藥提供參考。

1 CYP2C19的研究歷史

CYP2C19作為S-美芬妥英的羥化酶于1993年由W righton等從肝臟中分離獲取。該酶的分布具有較強(qiáng)的器官特異性，對(duì)中國(guó)漢族人群11種器官（肝、胃、食管、胰、腸、肺、乳腺、宮頸、卵巢、腦及腎）中CYP2C19mRNA分布的研究表明［1］，CYP2C19m RNA主要在肝臟中表達(dá)，在十二指腸中也有少量表達(dá)。CYP2C19存在于肝微粒體中，由490個(gè)氨基酸組成［2］。Blaisdell等［3］發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因至少存在涉及18個(gè)等位基因的14種突變，包括CYP2C19*1A、2C19*1B、2C19*2A、2C19*2B、2C19*3、2C19*4、2C19*5A、2C19*5B、2C19* 6、2C19*7、2C19*8、2C19*9、2C19*10、2C19* 11、2C19*12、2C19*13、2C19*14和2C19*15。最近又發(fā)現(xiàn)了CYP2C19*17突變［4］。在中國(guó)人群中，CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因表現(xiàn)為弱代謝，有超過(guò)99%的弱代謝者攜帶這種突變基因［5］；CYP2C19*17的突變率約為7%，表現(xiàn)為超強(qiáng)代謝；其他等位基因發(fā)生突變的概率很小。

CYP2C19*1為野生型基因，表達(dá)的酶有催化活性，其余突變型表達(dá)的酶無(wú)催化活性或有超強(qiáng)催化活性。CYP2C19*2的突變機(jī)制是由于第五外顯子發(fā)生G681A突變，轉(zhuǎn)錄時(shí)丟失了一段包含限制性?xún)?nèi)切酶位點(diǎn)的堿基對(duì)片段，導(dǎo)致無(wú)活性酶的表達(dá)。CYP2C19*3是第四外顯子發(fā)生G636A突變，使本來(lái)為色氨酸的密碼子變成終止密碼子，使酶蛋白合成提前終止，酶蛋白因缺乏底物結(jié)合區(qū)而無(wú)活性。野生型純合子（w t／w t）基因表達(dá)正常酶蛋白，是S-美芬妥英的強(qiáng)代謝型（extensivemetabolizer，EM），CYP2C19*2或*3的突變純合子（mut／mut）基因表達(dá)異常酶蛋白，是S-美芬妥英的弱代謝型（poor metabolizer，PM）。雜合子（w t／mut）由于攜帶一份正常等位基因，酶蛋白仍可表達(dá)，表現(xiàn)為中間代謝型（intermediate metabolizer，IM）。CYP2C19*2和2C19*3基因型分布存在明顯的種族差異，在白種人為3%～5%［6］，黃種人（中國(guó)人和日本人）為14%～20%，美國(guó)黑人平均為18.5%［7］。

2006年，Sim等［4］對(duì)CYP2C19酶的5′啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了另外的單核苷酸多態(tài)性（C806T），將其命名為CYP2C19*17。在大鼠上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該位點(diǎn)的突變可使CYP2C19基因轉(zhuǎn)錄增多，促進(jìn)CYP2C19的酶含量，表現(xiàn)為CYP2C19酶活性增強(qiáng)，使CYP2C19酶對(duì)作用底物的代謝加速。所以，CYP2C19*17是超強(qiáng)代謝型，其在高加索人群中的突變率為18%。

2 CYP2C19基因多態(tài)性與藥物代謝

2.1 經(jīng)由CYP 2C19代謝的藥物 全部或部分經(jīng)CYP2C19代謝的藥物有：奧美拉唑、泮托拉唑、拉索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、苯巴比妥、地西泮、氟硝西泮、海索比妥、普羅米那、丙咪嗪、西酞普蘭、氟西汀、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明、舍曲林、苯妥英鈉、伏立康唑、右旋華法林、奈非那韋、西洛他唑、氯吡格雷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、甲苯磺丁脲等。

2.2 CYP2C19基因多態(tài)性與藥物代謝的關(guān)系

2.2.1 CYP2C19基因多態(tài)性與質(zhì)子泵抑制劑 多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）主要通過(guò)CYP2C19代謝。研究發(fā)現(xiàn)［8］，健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與CYP2C19的基因多態(tài)性有相關(guān)性，CYP2C19*2或*3是蘭索拉唑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的決定性因素之一。常用的幽門(mén)螺桿菌根除治療方案為PPI聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素，或者再加一個(gè)鉍劑。姜英杰等［9］對(duì)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性的慢性胃炎患者分別實(shí)施奧美拉唑和雷貝拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素治療，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑組CYP2C19的PM與EM之間治療效果有顯著性差異，PM患者用奧美拉唑后治療效果優(yōu)于EM，此結(jié)果被認(rèn)為是由于PM患者體內(nèi)存在較高水平的藥物濃度引起的。但雷貝拉唑治療組不受CYP2C19基因型的影響，原因是雷貝拉唑僅部分經(jīng)CYP2C19代謝。最近國(guó)外也有報(bào)道［9，10］表明，CYP2C19基因型與奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林和克拉霉素治療幽門(mén)螺桿菌效果具有相關(guān)性，且對(duì)于CYP2C19的EM患者，即使序貫提高奧美拉唑劑量及抗生素劑量也基本無(wú)效。

另有研究［12］發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因多態(tài)性與PPI引起的上呼吸道不良反應(yīng)有關(guān)?；加邢膬和诮o予蘭索拉唑治療時(shí)，發(fā)生上呼吸道感染與咽喉疼痛的概率與CYP2C19*2、*3、*8及*9的突變型

等位基因具有相關(guān)性。因此，研究者建議PM人群使用蘭索拉唑時(shí)應(yīng)減少劑量。

2.2.2 CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷 經(jīng)CYP2C19代謝的藥物中研究最多的是抗血小板藥氯吡格雷的療效與CYP2C19基因多態(tài)性的關(guān)系。氯吡格雷在1997年被美國(guó)FDA認(rèn)證為卒中、心肌梗死、外周動(dòng)脈疾病的二級(jí)預(yù)防用藥，是經(jīng)皮冠脈介入手術(shù)及急性冠脈綜合征患者的主要治療藥物之一。但是，不同個(gè)體對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)性存在差異，4%～30%的患者達(dá)不到預(yù)期的抗血小板效果，即應(yīng)用氯吡格雷后，血小板反應(yīng)性仍然較高，將這種血小板對(duì)氯吡格雷呈現(xiàn)無(wú)反應(yīng)或反應(yīng)性降低的現(xiàn)象稱(chēng)為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）。CR患者發(fā)生心血管不良事件的概率相對(duì)較高。原因在于，氯吡格雷是前體藥物，本身不具備抗血小板活性，需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)CYP2C19轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物才能發(fā)揮作用。CYP2C19的PM人群代謝氯吡格雷的能力較差，抗血小板活性代謝產(chǎn)物較少，不能充分發(fā)揮抗血小板作用，所以，這些患者更容易出現(xiàn)血栓。目前認(rèn)為CYP2C19*2、*3等位基因與CR有關(guān)［13］，攜帶CYP2C19野生基因型（*1／*1）的患者服用氯吡格雷后能夠較好地抑制血小板活性，攜帶無(wú)功能基因型（*2或*3）的患者更容易出現(xiàn)CR。最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［14］，冠脈綜合征患者及穩(wěn)定性心絞痛的患者中，CYP2C19基因缺失攜帶者的血小板平均活性均較高，并通過(guò)多元COX危險(xiǎn)性分析發(fā)現(xiàn)，CYP2C19基因型的缺失是不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。相反，CYP2C19*17的變異型能促進(jìn)氯吡格雷代謝［15］，與野生型相比，攜帶CYP2C19*17突變基因的人群在應(yīng)用氯吡格雷后，心血管事件的相對(duì)危險(xiǎn)度降低了18%，出血事件增加了20%。

2.2.3 CYP2C19基因多態(tài)性與抗癲癇藥 在丙戊酸鈉（VPA）和氯巴占（CLB）基礎(chǔ)上聯(lián)合司替戊醇（STP）可有效治療嚴(yán)重的嬰幼兒肌陣攣性癲癇（Dravet綜合征）。STP是CYP2C19酶抑制劑，能增加CLB和VPA的血藥濃度，可以作為增效劑使用［16］。最近的一項(xiàng)研究［17］通過(guò)檢測(cè)VPA、CLB及其活性代謝物N-CLB的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)CYP2C19的PM患者即使不聯(lián)合STP，受試者N-CLB濃度／CLB濃度（劑量）比仍然較之CYP2C19的EM患者有明顯升高，說(shuō)明VPA和CLB的療效與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。

2.2.4 CYP2C19基因多態(tài)性與抗抑郁藥 抗抑郁藥多由CYP2C19代謝，有研究［18］證明阿米替林的藥-時(shí)曲線下面積在PM者明顯高于EM者。研究者發(fā)現(xiàn)，雖然CYP1A2、CYP3A4和CYP2C9等均參與阿米替林的代謝，但主要由CYP2C19催化脫甲基而代謝。三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥主要經(jīng)CYP2C19代謝，這類(lèi)藥物臨床治療范圍較窄，有報(bào)道建議服用該類(lèi)藥物的個(gè)體應(yīng)進(jìn)行CYP2C19基因型的檢測(cè)。

2.2.5 CYP2C19基因多態(tài)性與伏立康唑 用薈萃（Meta）分析［19］發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。3種基因型對(duì)伏立康唑的藥-時(shí)曲線下面積及血漿半衰期（t1／2）有顯著影響。PM組的AUC和t1／2值均大于EM基因型組，EM人群的血漿清除率明顯高于PM基因型組。研究結(jié)果提示，PM基因型人群在服用伏立康唑時(shí)，出現(xiàn)視覺(jué)異常、肝功能異常等不良反應(yīng)的概率更大。另一項(xiàng)研究［20］顯示，體內(nèi)伏立康唑血藥濃度較高時(shí)，患者更容易產(chǎn)生幻覺(jué)，但與藥物的肝毒性或光致敏性無(wú)關(guān)。

2.2.6 CYP2C19基因多態(tài)性與其他藥物 抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺與異環(huán)磷酰胺必須經(jīng)CYP2C19酶4位羥基化后才具有活性。當(dāng)環(huán)磷酰胺藥物劑量＜1000mg／m2時(shí)，主要經(jīng)CYP2C19代謝，PM患者的藥物清除率顯著降低。

有研究表明，CYP2C19基因多態(tài)性是影響阿托西汀血藥濃度的重要因素［21］。在墨西哥人群中，相對(duì)于CYP2C9及載脂蛋白E（APOE），CYP2C19酶更多參與了醋酸香豆素的代謝，除了考慮年齡因素外，在給予醋酸香豆素治療前，進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性的檢測(cè)，可能會(huì)提高抗凝的安全性［22］。

2.3 由CYP 2C19介導(dǎo)的藥物相互作用 奧美拉唑和氯吡格雷均經(jīng)CYP2C19代謝，且?jiàn)W美拉唑?qū)YP2C19酶具有抑制作用。因此，理論上奧美拉唑與氯吡格雷的聯(lián)用會(huì)導(dǎo)致氯吡格雷體內(nèi)的有效代謝物含量降低，從而影響療效。有關(guān)研究顯示，行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)并長(zhǎng)期接受氯吡格雷治療的患者，同時(shí)服用奧美拉唑、泮托拉唑或埃索美拉唑，奧美拉唑會(huì)顯著減低氯吡格雷的抗血小板活性，但泮托拉唑或埃索美拉唑則不會(huì)［23］。研究還發(fā)現(xiàn)［24］，心肌梗死或支架植入術(shù)的患者應(yīng)單獨(dú)使用氯吡格雷，若合用PPI，患者二次入院的風(fēng)險(xiǎn)將增加。但這種風(fēng)險(xiǎn)似乎并不影響治療結(jié)果，有證據(jù)表明，合用PPI并不是氯吡格雷引起不良臨床結(jié)果的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也認(rèn)為，不論合用奧美拉唑或單用氯吡格雷，患者心源性猝死及心肌梗死的發(fā)生率并無(wú)顯著性差異。

值得一提的是，CYP2C19和其他肝藥酶一樣，也會(huì)受到肝酶誘導(dǎo)劑的影響而改變活性。例如，吸煙能增強(qiáng)CYP2C19的活性，所以，服用氯吡格雷的患者如果不能戒煙，便容易有出血傾向。同樣，長(zhǎng)期使用巴比妥類(lèi)藥物的癲癇患者，如果使用常規(guī)劑量的氯吡格雷，也可能導(dǎo)致出血。

因?yàn)閵W美拉唑和伏立康唑都經(jīng)CYP2C19代謝，且?jiàn)W美拉唑作為CYP2C19的抑制劑，同時(shí)應(yīng)用這2種藥物可能產(chǎn)生相互作用。在國(guó)內(nèi)就有因伏立康唑與奧美拉唑合用導(dǎo)致肌病及肝功能惡化的報(bào)道［25］。國(guó)外也有伏立康唑與CYP2C19酶誘導(dǎo)劑合用導(dǎo)致伏立康唑血藥濃度明顯降低的報(bào)道［26］。

如果把基因多態(tài)性因素考慮在內(nèi)，發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2*2攜帶者合用氯吡格雷和PPI后臨床不良結(jié)果增加［27］。研究者收集了3670名心肌梗死患者的臨床數(shù)據(jù)，以住院期間病死率、再梗死發(fā)生率、腦卒中發(fā)生率、主要出血事件以及1年期病死率、心肌梗死或腦卒中發(fā)生率作為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)在不考慮基因型時(shí)，PPI的使用不會(huì)增加臨床不良結(jié)果的發(fā)生率。在隨訪1年后，CYP2C19*2*2攜帶者在合用PPI時(shí)，會(huì)增加臨床不良結(jié)果的發(fā)生率。另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)［28］，單用氯吡格雷時(shí)，EM人群中沒(méi)有CR，而PM人群的CR率為33%。聯(lián)用PPI后，雖然EM者也會(huì)發(fā)生CR，但只有7%，而在PM人群則達(dá)到38%；所以，PPI與氯吡格雷的聯(lián)用對(duì)于EM人群?jiǎn)栴}不大，而對(duì)PM者則需慎重。

還有研究發(fā)現(xiàn)［29］，對(duì)CYP2C19*2*2的患者即使提高氯吡格雷的負(fù)荷劑量也無(wú)法獲得理想的治療效果，因?yàn)槁冗粮窭子忻黠@的基因-劑量效應(yīng)：給予患者300mg氯吡格雷負(fù)荷劑量后，*1*1患者的血小板聚集明顯降低，*2*2攜帶者的血小板聚集降低相對(duì)較??；當(dāng)氯吡格雷劑量提高到900mg時(shí)，*1*1和*1*2攜帶者的血小板聚集率會(huì)進(jìn)一步降低，而*2*2攜帶者沒(méi)有。此時(shí)，PM患者就需要換用其他藥物治療，比如替格瑞洛或普拉格雷，有研究［30，31］證明這2種藥與CYP2C19基因型無(wú)關(guān)。

綜上所述，CYP2C19存在14種基因突變，但是常見(jiàn)的檢測(cè)也僅見(jiàn)于*2、*3、*17。傳統(tǒng)的檢測(cè)方法價(jià)格昂貴、操作煩瑣，限制了相關(guān)技術(shù)在臨床的應(yīng)用。最近，Erlinge［32］報(bào)道了“Nanosphere Verigene○R系統(tǒng)”，這是一種新型的床邊即時(shí)基因檢測(cè)系統(tǒng)，可在3h內(nèi)同時(shí)完成CYP2C19的11種突變體的檢測(cè)，且準(zhǔn)確率較高。期待發(fā)明操作更簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法，推動(dòng)對(duì)CYP2C19各種突變體的深入研究及臨床應(yīng)用。

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Research progress in the effect of CYP2C19gene polymorphismson drugmetabolism

PENG Jing1，2，LIUWei1（1.No.88Hospitalof PLA，Taian 271000，China；2.Affiliated Hospitalof Jining Medical University，Ji′ning 272000，China）

Drug metabolism and drug-drug interactions were associated w ith the single nucleotide polymorphisms of CYP.The relationship between CYP2C19polymorphisms and metabolism as well as interactions of proton pump inhibitors，voriconazole and clopidogrelwere reviewed to provide evidence for personalized medication.

CYP2C19；polymorphism；proton pump inhibitor；voriconazole；clopidogrel

R333.6

A

1006-0111（2015）06-0508-05

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.008

2014-05-16

2015-01-20［本文編輯］李睿旻

山東省藥學(xué)會(huì)奧賽康中青年臨床藥師資助項(xiàng)目（No.sdpa-ask-2013-02）

彭 凈，碩士研究生.E-mail：pengjinghe2008＠163.com

劉 衛(wèi)，主任藥師.研究方向：臨床藥學(xué)和藥理學(xué).E-mail：liutrunk＠163.com