喹諾酮類抗菌藥不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉 倩1，2，張 晶1，林立敏1，2，盧克鵬1，2，宋洪濤1（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

·綜述·

喹諾酮類抗菌藥不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉 倩1，2，張 晶1，林立敏1，2，盧克鵬1，2，宋洪濤1（1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

喹諾酮類藥物自開發(fā)以來由于其抗菌譜廣、活性強(qiáng)而受到臨床歡迎。其常見的不良反應(yīng)包括：胃腸道紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，大多程度輕微且可自愈。但某些品種上市后因嚴(yán)重的毒副作用而撤出市場，應(yīng)當(dāng)引起臨床高度重視。筆者通過查閱國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)其不良反應(yīng)、發(fā)生不良反應(yīng)的高危因素及在特殊人群中的應(yīng)用，以期為臨床合理用藥提供參考。

喹諾酮類抗菌藥；不良反應(yīng)；特殊人群

喹諾酮類藥物因抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、組織內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高、半衰期較長、使用方便等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床。但不容忽視的是該類藥物所引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)及禁忌證較多，筆者僅就近年來該類藥物，特別是環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星這3種常用藥，在臨床出現(xiàn)的不良反應(yīng)及在特殊人群中的應(yīng)用作一簡述，以提醒臨床醫(yī)生使用這類藥物時(shí)尚需慎重，既要充分發(fā)揮該類藥的治療作用，又需防止藥源性疾病的發(fā)生。

1 喹諾酮類抗菌藥的不良反應(yīng)

1.1 神經(jīng)系統(tǒng)毒性 由于喹諾酮類呈脂溶性，可通過血-腦屏障進(jìn)入腦組織，抑制γ-氨基丁酸與受體結(jié)合而提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如失眠、頭暈、頭痛、震顫、視覺異常等。Ana等［1］回顧分析了83篇喹諾酮類抗菌藥引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道，共納入病例145例，其中僅引起精神疾病的占40.7%，引起神經(jīng)障礙的占46.9%，5.5%的患者2種病癥同時(shí)出現(xiàn)。最易引起神經(jīng)毒性的喹諾酮類藥是環(huán)丙沙星、氧氟沙星和培氟沙星。不良反應(yīng)多數(shù)出現(xiàn)于治療開始時(shí)，停藥后可緩解。嚴(yán)重的神經(jīng)毒性作用（精神病反應(yīng)、幻覺、抑郁癥和痙攣）發(fā)生率＜0.5%［2］，并且是可逆的，其多數(shù)與聯(lián)合用藥（如合用氨茶堿或非甾體抗炎藥）、高齡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者及給藥方式、給藥量有關(guān)。

1.1.1 聯(lián)合用藥 非甾體抗炎藥可協(xié)同喹諾酮類藥物抑制GABA與神經(jīng)突觸后膜上的受體結(jié)合，使興奮性增強(qiáng)。Kim等［3］比較了12種喹諾酮單獨(dú)用藥與聯(lián)合非甾體抗炎藥對GABA受體的作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)苯乙酸、氯諾昔康、雙氯芬酸鈉及洛索洛芬等非甾體抗炎藥中，聯(lián)苯乙酸提高喹諾酮的抑制作用最明顯。并且在12種喹諾酮類抗菌藥中，依諾沙星與普盧利沙星聯(lián)用聯(lián)苯乙酸毒性最強(qiáng)。此外，喹諾酮與茶堿聯(lián)用通過抑制茶堿代謝，使血中茶堿濃度明顯升高，引起茶堿神經(jīng)中毒。

1.1.2 高齡 老年人因血漿蛋白含量降低及血漿蛋白與藥物結(jié)合力下降，易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。陳翠環(huán)等［4］對喹諾酮類藥誘發(fā)精神狀況的回顧性分析中，大于60歲為高發(fā)年齡組，占試驗(yàn)組病例的41.68%。操銀針等［5］納入358例喹諾酮類藥引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的病例，指出該類藥物致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)與年齡呈正相關(guān)。

1.1.3 給藥方式 靜脈給藥最易引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，口服次之。這可能與靜脈給藥與口服及局部用藥相比，血藥濃度上升迅速有關(guān)。

1.2 光毒性 光毒性是人們對喹諾酮類藥物主要關(guān)注的不良反應(yīng)。輕度光毒性表現(xiàn)為紅斑、水腫、脫屑，嚴(yán)重的光毒性表現(xiàn)為疼痛性大皰。此類不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性，與年齡無關(guān)。光毒性反應(yīng)的概率從大到小依次為：洛美沙星、氟羅沙星、司帕沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星。值得注意的是，當(dāng)沒有光照時(shí)喹諾酮類藥物的光毒性很?。ōh(huán)丙沙星＜1%）。為避免光毒性，患者至少在接受光照12h后方可接受治療，在治療期間及治療結(jié)束后都應(yīng)避免強(qiáng)光照射。

1.3 心臟毒性 所有的喹諾酮類藥物都有潛在的Q-T間期延長的作用。輕則無癥狀，僅表現(xiàn)為臨床上無意義的Q-T間期延長，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星。嚴(yán)重的可發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)性室速（一種多形性室性心動過速，可以導(dǎo)致心室纖維性顫動，從而引起心源性猝死），例如已撤出市場的格雷沙星。

Ray等［6］通過研究美國田納西州醫(yī)院的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，因服用某些抗生素或抗菌藥如阿奇霉素、阿莫西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，誘發(fā)心臟病死亡的風(fēng)險(xiǎn)正在上升，且左氧氟沙星明顯高于環(huán)丙沙星。在另一項(xiàng)針對非住院的服用喹諾酮類藥物患者的研究中發(fā)現(xiàn)，服用加替沙星患嚴(yán)重心率失常的比例最高（7.38%），莫西沙星為3.30%，環(huán)丙沙星為2.15%，左氧氟沙星最低（1.29%）［7］。

1.4 軟骨毒性 動物實(shí)驗(yàn)表明，該類藥物能使幼稚動物的關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)水皰、裂隙、侵蝕、軟骨細(xì)胞聚集及關(guān)節(jié)非炎性滲出，對骨骺板也有作用，從而影響軟骨發(fā)育，使生長發(fā)育受到抑制，主要表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎，伴隨關(guān)節(jié)腫脹及跛行。因此，兒童、孕婦及哺乳期婦女應(yīng)慎用或禁用喹諾酮類藥物。

Adefurin等［8］通過回顧性分析105篇環(huán)丙沙星應(yīng)用于兒童的報(bào)道，其中2篇將環(huán)丙沙星與對照組對比，但2篇結(jié)果并不一致，需要更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)環(huán)丙沙星的安全性。在德國拜耳公司環(huán)丙沙星的藥品說明書上，將環(huán)丙沙星與頭孢菌素對比治療1～17歲腎盂性腎炎患者，結(jié)果顯示治療6周后環(huán)丙沙星組的肌肉、骨骼不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%，對照組發(fā)生率為6.0%（95%CI為－0.8%～7.2%）。

關(guān)于左氧氟沙星治療社區(qū)獲得性肺炎、中耳炎兒童患者的研究顯示，左氧氟沙星與β-內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類的耐受性相同，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率差別不大，左氧氟沙星組的肌肉、骨骼不良反應(yīng)發(fā)生率為1.6%，對照組為0.7%［9］。

Pichichero等［10］回顧分析加替沙星治療中耳炎兒童的報(bào)道，共納入867名患兒，年齡在6個月到7歲之間，結(jié)果顯示，加替沙星與阿莫西林／克拉維酸組關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率相似，通過對加替沙星組671名患兒的隨訪，并無關(guān)節(jié)病的報(bào)道。

1.5 跟腱炎 現(xiàn)用的所有喹諾酮類藥物均可引起肌腱炎。這可能與此類藥物會引起跟腱膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān)。2008年，美國食品與藥品管理局（FDA）要求在產(chǎn)品說明書中加入相關(guān)警告，提示人們服用喹諾酮時(shí)要注意肌腱炎和肌腱斷裂。FDA公告稱：年齡＞60歲且接受腎、心臟移植的患者，特別當(dāng)同時(shí)服用糖皮質(zhì)激素時(shí)，此風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。只有證實(shí)和高度懷疑有細(xì)菌感染性疾病的患者，才考慮用喹諾酮類藥物治療。

臨床研究表明，老年人特別是當(dāng)長期服用大劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)更易造成肌腱損傷。服用喹諾酮的運(yùn)動員在接受訓(xùn)練時(shí)易引起跟腱斷裂［11］。不肥胖者比肥胖者更易引發(fā)肌腱損傷［12］。

1.6 糖代謝紊亂 喹諾酮易引起糖代謝紊亂，包括高血糖和低血糖，其中以加替沙星最為明顯。2006年2月，F(xiàn)DA要求在產(chǎn)品說明書中加入相關(guān)警告。藥品生產(chǎn)企業(yè)在警告中提示：加替沙星不可用于糖尿病患者，且老年人和腎功能不全的患者使用該藥更易引起血糖異常。目前雖不完全了解其作用機(jī)制，但動物實(shí)驗(yàn)表明，加替沙星不僅可以促進(jìn)胰島素釋放，并通過阻斷胰島細(xì)胞ATP敏感的鉀離子通道使患者出現(xiàn)血糖過低，而且可使胰島β細(xì)胞空泡化，使胰島素水平降低，從而使血糖升高。

1.7 肝、腎毒性 喹諾酮類藥物部分經(jīng)肝代謝，大部分以原藥的形式經(jīng)腎代謝。對肝、腎功能都有損害，不宜長期服用。用喹諾酮類藥物治療時(shí)，發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶或堿性磷酸酶升高者占2%～3%［13］，程度大多輕微，停藥后可緩解。嚴(yán)重的肝臟毒性并不常見，并可能延遲發(fā)作，其發(fā)生的原因至今尚不明確，可能與機(jī)體免疫反應(yīng)或?qū)Ω闻K代謝產(chǎn)物的一系列反應(yīng)有關(guān)。Paterson等［14］納入144例因嚴(yán)重肝損傷入院的老年患者（平均年齡77歲），他們均在30d內(nèi)接受過莫西沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、頭孢呋辛或克拉霉素治療。結(jié)果顯示，在導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的發(fā)生率方面，莫西沙星及左氧氟沙星高于克拉霉素，而環(huán)丙沙星及頭孢呋辛與克拉霉素相當(dāng)。

1.8 視覺毒性 動物實(shí)驗(yàn)表明，喹諾酮可引起白內(nèi)障。但人因服用喹諾酮類藥物而引起白內(nèi)障尚未見報(bào)道。眾所周知，喹諾酮可使黑色素凝結(jié)，所以眼睛中含有黑色素的結(jié)構(gòu)都會受到喹諾酮毒性的侵害，如視網(wǎng)膜、虹膜、睫狀體等。

在一項(xiàng)個案對照研究中，Etm inan等［15］發(fā)現(xiàn)喹諾酮使患孔源性視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，而早先使用喹諾酮該風(fēng)險(xiǎn)增高并不顯著。這表明孔源性視網(wǎng)膜脫離是一種急性不良反應(yīng)。A lbini等［16］通過檢索不列顛哥倫比亞健康數(shù)據(jù)庫納入的100萬例眼科疾病患者，其中視網(wǎng)膜脫離組患者4384例，對照組43840例。結(jié)果顯示，患視網(wǎng)膜脫離的絕對風(fēng)險(xiǎn)以每年每人0.04%的速度增加。沒有證據(jù)表明這種增加與β-內(nèi)酰胺抗菌藥的使用有關(guān)。A lbini等認(rèn)為，美國每年1440例的視網(wǎng)膜脫離患者是由口服喹諾酮引起的。

2 喹諾酮類抗菌藥在特殊人群中的應(yīng)用

2.1 兒童 動物實(shí)驗(yàn)表明，大劑量的喹諾酮可引起幼稚動物關(guān)節(jié)病變［17，18］，這限制了該類藥物在兒童中的應(yīng)用。然而，喹諾酮和阿奇霉素導(dǎo)致兒童肌腱或關(guān)節(jié)病變的研究發(fā)現(xiàn)，喹諾酮（氧氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星）導(dǎo)致這種病變的發(fā)生率＜1%，與阿奇霉素相當(dāng)［19］。與成人比較，兒童胃腸道的不良反應(yīng)（特別是嘔吐和腹瀉）最為常見。

在美國左氧氟沙星的說明書中已經(jīng)加入相關(guān)警告：兒童比成人更有可能出現(xiàn)肌肉、骨骼、肌腱方面的問題；對于服用期＞14d或＜6個月的兒童服用該藥的安全性還有待考察。歐盟也對莫西沙星和左氧氟沙星的處方做了類似規(guī)定：該藥不可用于兒童。

2.2 老年患者 雖然高齡并不會增加發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但給老年人應(yīng)用喹諾酮時(shí)我們不得不考慮器官功能的衰退等情況。有證據(jù)表明，老年人由喹諾酮引起肌腱損傷的風(fēng)險(xiǎn)高于其他人群，尤其是當(dāng)聯(lián)合服用糖皮質(zhì)激素時(shí)［20］。老年患者Q-T間期延長的風(fēng)險(xiǎn)也增大。除此之外，意識錯亂、厭食癥、震顫這些神經(jīng)毒性不良反應(yīng)的發(fā)生率也會增加。

美國、歐盟在左氧氟沙星的產(chǎn)品說明書中加入了警示：對于老年患者（特別是聯(lián)合服用糖皮質(zhì)激素或?qū)е翾-T間期延長的藥物）服用喹諾酮時(shí)要謹(jǐn)慎；另外，由于老年患者腎臟功能下降，在選擇藥物劑量時(shí)也要仔細(xì)斟酌。

2.3 妊娠期和哺乳期婦女 FDA將喹諾酮類藥物歸為C類，動物實(shí)驗(yàn)表明其有致畸作用且可通過血-胎盤屏障，所以妊娠期婦女選用該藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。喹諾酮類藥物還可通過乳汁分泌，所以也不應(yīng)用于哺乳期婦女。如要應(yīng)用該藥則應(yīng)暫停哺乳。

3 專家建議

喹諾酮類抗菌藥由于抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、口服生物利用度高、在體內(nèi)分布廣等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床，也造成了其濫用現(xiàn)象。例如，在一項(xiàng)梭狀芽孢桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)的回顧性分析中，26%的患者無須使用喹諾酮類藥物［21］。雖然其不良反應(yīng)大多較輕微且可以自愈，但當(dāng)合并其他危險(xiǎn)因素時(shí)會發(fā)展為嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此只有避免不必要的使用喹諾酮類藥物及掌握其他危險(xiǎn)因素才能降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生。雖然喹諾酮類抗菌藥發(fā)生不良反應(yīng)的其他危險(xiǎn)因素在其藥品說明書中已有記載，但并未引起人們的重視，原因之一可能是因?yàn)槿狈线m的替代品，如具有類似效果或?qū)ζ渌咕幬镉薪勺C（如對β-內(nèi)酰胺過敏）。醫(yī)生、藥師應(yīng)加強(qiáng)抗菌藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)-效益評估意識，并根據(jù)耐藥性的變化及不良反應(yīng)的新認(rèn)識及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃，從而使患者用藥安全、可靠。

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Research progress of adverse drug reaction of quinolone antim icrobial agents

LIU Qian1，2，ZHANG Jing1，LIN Limin1，2，LU Kepeng1，2，SONG Hongtao1（1.Department of Pharmacy，F(xiàn)uzhou General Hospital of Nanjing M ilitary Region，F(xiàn)uzhou 350025，China；2.Schoolof Pharmacy，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）

Quinolones are w idely used due to the w ide antimicrobial spectrum and strong activity.The common adverse reactions of quinolones includegastrointestinal disturbances，central nervous system reaction，skin reaction，etc.Theseadverse reactions are mild in severity and self-healing.Since some agents were w ithdrawn from the market due to severe adverse effects，we should pay more attention to quinolones.Both internal and abroad literatures were reviewed，the adverse effects，the high risk factors of the adverse effects and the application in special population were summarized to provide reference for rational clinical drug use.

quinolone；adverse drug reactions；special population

R978.1

A

1006-0111（2015）06-0505-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.007

2014-03-03

2014-06-26［本文編輯］李睿旻

劉 倩，碩士研究生.Tel：13774628075；E-mail：1069036293＠qq.com

宋洪濤，主任藥師.研究方向：藥物新劑型與制劑新技術(shù)，生物藥劑學(xué)與藥動學(xué)，臨床藥學(xué).Tel：（0591）22859459；E-mail：sohoto＠vip.163.com