用于腫瘤治療的小分子干擾RNA非病毒載體研究進(jìn)展

王 歡1，馬志強(qiáng)2，楊 峰2（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院無機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433）

·綜述·

用于腫瘤治療的小分子干擾RNA非病毒載體研究進(jìn)展

王 歡1，馬志強(qiáng)2，楊 峰2（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122；2.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院無機(jī)化學(xué)教研室，上海 200433）

近年來，小分子干擾RNA（s i RNA）作為RNA干擾（RNA i）技術(shù)的效應(yīng)分子，已被廣泛用于惡性腫瘤的基因治療領(lǐng)域。欲獲得理想的治療效果，其關(guān)鍵因素是尋找一種安全、高效、穩(wěn)定、可控的基因載體。非病毒載體具有低毒、低免疫原性、制備簡(jiǎn)單、目的基因容量大、外源基因隨機(jī)整合率低且攜帶基因大小類型不受限制等突出優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為目前siRNA載體的研究熱點(diǎn)。在以往學(xué)者的研究基礎(chǔ)上，從藥劑學(xué)的角度，筆者對(duì)這些載體在siRNA傳遞系統(tǒng)中的研究現(xiàn)況做回顧性總結(jié)。

RNA干擾；小分子干擾RNA；腫瘤；基因治療；非病毒載體

RNA干擾（RNA interference，RNAi）技術(shù)是指在進(jìn)化過程中高度保守的由雙鏈RNA（doublestranded RNA，dsRNA）誘發(fā)的同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象。利用RNAi技術(shù)可通過外源性或內(nèi)源性dsRNA誘導(dǎo)內(nèi)源靶基因的mRNA降解，特異性地抑制靶基因表達(dá)［1］。近年來，該技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于腫瘤基因治療、基因功能探索及傳染性疾病防治等領(lǐng)域。腫瘤的發(fā)生與基因異常有著密切聯(lián)系，RNAi技術(shù)也被認(rèn)為是未來腫瘤基因治療最有可能取得突破性進(jìn)展的方向之一。但同時(shí)由于siRNA在生物體內(nèi)極易被核酸酶降解、腎小球存在的濾過清除效應(yīng)，以及siRNA的負(fù)電性及尺寸原因，很難跨越同樣表現(xiàn)為負(fù)電性的細(xì)胞膜［2］。因此，如何使siRNA準(zhǔn)確到達(dá)靶組織和細(xì)胞是目前應(yīng)用RNAi面臨的巨大挑戰(zhàn)，也是近年來藥劑學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

常見的siRNA載體分為病毒載體和非病毒載體兩大類。病毒載體常見的有：小鼠逆轉(zhuǎn)錄病毒（murine retroviruses）、慢病毒（entiviruses）和腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus）載體等，具有較高的轉(zhuǎn)染效率，但同時(shí)存在大規(guī)模制備困難、包載容量小、特異性差和生物安全性等問題，限制了其應(yīng)用。相對(duì)而言，非病毒載體具有低毒、低免疫原性、制備簡(jiǎn)單、目的基因容量大、外源基因隨機(jī)整合率低且攜帶基因大小類型不受限制等突出優(yōu)勢(shì)，是目前公認(rèn)的優(yōu)良siRNA載體。已得到廣泛研究的siRNA非病毒載體包括：陽離子脂質(zhì)體及脂質(zhì)復(fù)合物、陽離子聚合物、陽離子多肽和無機(jī)納米粒等。本文從藥劑學(xué)的角度對(duì)上述siRNA非病毒載體的研究現(xiàn)況進(jìn)行綜述，并簡(jiǎn)單介紹其在腫瘤治療領(lǐng)域的初步應(yīng)用。

1 陽離子脂質(zhì)體及脂質(zhì)類似物

陽離子脂質(zhì)體（cationic liposome）憑借其制備簡(jiǎn)單、可重復(fù)轉(zhuǎn)染、免疫原性低和可降解等特點(diǎn)，已成為應(yīng)用最為廣泛的一類非病毒基因載體。陽離子脂質(zhì)體通常是由帶正電的磷脂和中性的輔助脂類組成。帶正電的磷脂結(jié)構(gòu)通常分為陽離子頭部、骨架鏈、連接鍵和疏水尾部4個(gè)部分。親水頭部主要由含氮雜環(huán)類、季胺類、聚氨酯類和胍鹽類等組成，氮雜環(huán)類陽離子頭部比直線型伯胺和聚胺的轉(zhuǎn)染效率高且細(xì)胞毒性低［3］。骨架鏈主要以丙三醇或者氨基酸結(jié)構(gòu)作為“Y”關(guān)節(jié)連接疏水部分與陽離子頭基，影響siRNA的釋放與內(nèi)涵體的逃離。連接鍵常為酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵等化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且可降解的基團(tuán)。疏水尾部長度主要影響脂質(zhì)的相轉(zhuǎn)變溫度、轉(zhuǎn)染效率和細(xì)胞毒性。研究表明，相對(duì)較長的脂肪碳鏈其相轉(zhuǎn)變溫度高、硬度大，基因轉(zhuǎn)染效率也差［4］。Han等［5］以膽固醇衍生物作為陽離子脂質(zhì)的疏水尾部，構(gòu)建了血清增強(qiáng)型的siRNA傳遞系統(tǒng)，增加了在靶位的生物分布。Maslov等［6］合成了以精胺為頭部，膽固醇為尾部，氨基甲酸為連接鍵，6個(gè)亞甲基為骨架的Gemini型兩親性陽離子脂質(zhì)，在體外具有較好的轉(zhuǎn)染效果。常見的輔助脂類包括：二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE）、磷脂酰膽堿（PC）、膽固醇（Chol）等，能夠起到穩(wěn)定脂質(zhì)雙分子層，降低陽離子脂質(zhì)毒性的作用。

2 陽離子多聚物

2.1 聚乙烯亞胺 聚乙烯亞胺（po l yethy l enimine，PEI）是目前運(yùn)用最為廣泛的陽離子多聚物，也是基因遞送中的“金標(biāo)準(zhǔn)”載體材料，在生理?xiàng)l件下顯正電性，可與核酸鏈上負(fù)電性的磷酸根靜電結(jié)合并包裹，高度壓縮核酸形成復(fù)合物。重復(fù)的乙二胺結(jié)構(gòu)單元使其具有強(qiáng)大的緩沖能力和“質(zhì)子海綿”效應(yīng)，在低pH值的內(nèi)涵體環(huán)境中，氨基質(zhì)子化，復(fù)合物內(nèi)的排斥作用增強(qiáng)，孔徑增大。大量捕獲質(zhì)子的同時(shí)引起Cl－內(nèi)流，導(dǎo)致溶酶體腫脹破裂，從而將內(nèi)吞的基因藥物釋放到細(xì)胞質(zhì)中。

但是PEI具有的較強(qiáng)細(xì)胞毒性限制了其應(yīng)用，目前常通過化學(xué)修飾等方法改善其性能。例如，在PEI上接枝PEG鏈可顯著降低復(fù)合物的表面電荷，保護(hù)siRNA免受酶解。Kim等［7］合成了PEI-g-PEG-RGD／siRNA復(fù)合物，在20%胎牛血清中能夠保持結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、完整6h以上，這有利于復(fù)合物經(jīng)歷長時(shí)間的血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織，增加氮／磷比（N／P）值，使復(fù)合物表面正電性增加，利于腫瘤細(xì)胞的攝取。Malek等［8］也考察了PEI-PEG／siRNA復(fù)合物在小鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和組織分布，結(jié)果顯示，較高N／P值的復(fù)合物在肺中會(huì)引起紅細(xì)胞聚集和溶血現(xiàn)象，最適宜的N／P值在9～30之間。Xia等［9］利用含二硫鍵的PEI（ss-PEI）實(shí)現(xiàn)了hTERT siRNA的選擇性細(xì)胞內(nèi)釋放，降低了hTERT mRNA及hTERT蛋白的表達(dá)水平，降低了端粒酶的活性，抑制了HepG2細(xì)胞的生長，顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)ss-PEI表現(xiàn)出很低的體外細(xì)胞毒性。

2.2 樹狀聚合物 聚酰胺-胺樹狀大分子（polyam idoamine dendrimer，PAMAM）表面眾多的正電氨基基團(tuán)能有效綁定并壓縮核酸，防止siRNA酶解，在酸性條件下釋放siRNA。PAMAM具有大量的端基官能團(tuán)，通過對(duì)端基官能團(tuán)的改性［10］可以得到具有不同性能的樹狀大分子。近年來，研究者們常將PAMAM載有siRNA后，再利用膠束等包裹PAMAM-siRNA復(fù)合物，最后與化療藥物形成共載藥系統(tǒng)，達(dá)到藥物的協(xié)同治療目的。Biswas等［11］首先合成了G（4）-D-PEG-（2K）-DOPE三嵌段共聚物，包載siRNA后再以PEG-PE膠束包裹，結(jié)果顯示，提高了細(xì)胞對(duì)siRNA的攝取和阿霉素的包封率，這種化療藥物與siRNA的共載物為治療多藥耐藥性腫瘤提供了性質(zhì)優(yōu)良的載體。Perez等［12］用泊洛沙姆等包裹載有siRNA的PAMAM復(fù)合物制備出原位凝膠，利用鼻-腦通道傳遞，越過血-腦屏障，有望用于腦膠質(zhì)瘤的治療。

2.3 聚賴氨酸 聚賴氨酸（polylysine，PLL）是堿性氨基酸賴氨酸的聚合物，也是在基因載體中被研究較早的聚合物之一。PLL側(cè)鏈上的伯胺質(zhì)子化后，成為結(jié)合核酸的位點(diǎn)，具有極好的核酸濃縮能力和較好的生物相容性和可降解性。目前常將其用PEG、聚乙二醇單甲醚（MPEG）等親水性修飾，或與聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）形成PEG-PLGAPLL三嵌段共聚物，達(dá)到共載化療藥物與siRNA的目的［13］。Ambardekar等［14］制備了膽固醇修飾的siRNA與PEG-PLL的復(fù)合物（Chol-siRNAPEG-PLL），有效防止了siRNA的酶解并增強(qiáng)了對(duì)mRNA的抑制效率。Christie等［15］合成了多功能的PEG-PLL共聚物，通過連接環(huán)狀RGD肽（cRGD），增加其在腫瘤組織的聚集和腫瘤細(xì)胞的攝取，提高了基因沉默能力。

3 天然高分子材料

3.1 殼聚糖 Mumper［16］于1995年首次將殼聚糖（chitosan，CS）用作非病毒基因載體。殼聚糖是天然的堿性多糖，具有良好的生物相容性、可降解性和獨(dú)特的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力，但同時(shí)由于其溶解性較差，導(dǎo)致轉(zhuǎn)染效率低，單獨(dú)使用時(shí)效果不顯著。目前，常用作載體的是殼聚糖的改性衍生物，如季銨化的殼聚糖、羧甲基殼聚糖、PEG化的殼聚糖、殼聚糖-g-聚乙烯亞胺、十二烷基化殼聚糖等。Zhou等［17］設(shè)計(jì)出一種可作為蛋白激酶底物的短肽，與殼聚糖偶聯(lián)，進(jìn)入細(xì)胞后，可被蛋白激酶磷酸化，使得短肽-CS所包裹的siRNA釋放，提高了CS／siRNA的轉(zhuǎn)染效率。Pezzoli等［18］合成了7個(gè)接枝率不同的殼聚糖-g-聚乙烯亞胺共聚物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N／P＝30的Chi-g-bPEI轉(zhuǎn)染效率與PEI相當(dāng)，但細(xì)胞毒性較低。

3.2 環(huán)糊精 環(huán)糊精（cyc l odex t r in，CD）是直鏈淀粉在芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱。2009年，Davis等［19］首次報(bào)道了環(huán)糊精包載siRNA后制成靶向納米粒的臨床試驗(yàn)研究。Hu等［20］研發(fā)載雷公藤甲素與siRNA的PEI-CD的傳遞系統(tǒng)，結(jié)果顯示，雷公藤甲素的結(jié)合率可達(dá)10%，siRNA也在N／P＝5時(shí)被成功壓縮，復(fù)合物粒徑約300nm，Zeta電位約＋8m V，體外實(shí)驗(yàn)也顯示出良好的抑制腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的作用。Boe等［21］利用光化學(xué)內(nèi)化技術(shù)（photochemical internalization，PCI）調(diào)節(jié)siRNA-環(huán)糊精聚合物的基因表達(dá)，PCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，基因沉默效率為80%～90%，且在逃離內(nèi)涵體5h后，實(shí)現(xiàn)了最大的基因沉默效果。

4 細(xì)胞穿膜肽

細(xì)胞穿膜肽（cell-penetrating peptides，CPP）是一類具有很強(qiáng)細(xì)胞膜穿透能力的多肽，常見的有如TAT、MPG、PEP-1、聚精氨酸等，能促進(jìn)細(xì)胞攝取蛋白質(zhì)、多肽、核酸片段等分子而不損壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。大多數(shù)CPP-核酸復(fù)合體都是通過共價(jià)鍵結(jié)合，其中最常用的是二硫鍵，其他較穩(wěn)定的連接鍵有：酰胺鍵、噻唑烷、肟和肼鍵等。

人類免疫缺陷病毒（HIV-1）的反式激活蛋白（trans-activator transcription，TAT）能高效、快速地跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與其融合表達(dá)的載體并使之進(jìn)入細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞無損傷。Fang等［22］合成了對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞因子受體1（VEGFR-1）具有高親和力的六氨基酸肽A1的TAT-A1肽，并成功將siRNA轉(zhuǎn)染入人HepG2細(xì)胞。Choi等［23］在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，低分子量的魚精蛋白可有效傳遞siRNA并定位于腫瘤，且抑制了血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)。近年來發(fā)現(xiàn)的iRGD的多肽（CRGDK／RGPDC）在具有整合素受體αvβ3靶向功能的同時(shí)，還可與腫瘤細(xì)胞表面的NRP-1受體相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞膜穿透效應(yīng)，加速藥物傳遞，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，是極具運(yùn)用前景的一類靶向穿膜肽［24］。

5 無機(jī)納米粒

無機(jī)納米材料制備簡(jiǎn)單，具有良好的生物相容性和可降解性，穩(wěn)定性好，作為基因載體，能包裹、濃縮、保護(hù)核酸免受核酸酶的降解，并可介導(dǎo)目的基因在靶細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。目前研究較多的無機(jī)載體主要有：羥基磷灰石納米顆粒（hydroxyapatite nanoparticles，HAP）、介孔二氧化硅納米顆粒（mseoporous silica nanoparticles，MSN）、磁性氧化鐵顆粒和金納米顆粒等。HAP是人和動(dòng)物骨骼及牙齒的主要成分，分子式為Ca10（PO4）6（OH）2，具有極好的生物相容性，可結(jié)合、保護(hù)siRNA實(shí)現(xiàn)透膜表達(dá)。Liang等［25］用HAP傳遞針對(duì)STAT3的siRNA，可阻斷STAT3信號(hào)通路，小鼠前列腺腫瘤組織中的STAT3及其下游基因Bcl-2、VEGF和細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)都被顯著抑制。MSN是一類有序排列的介孔結(jié)構(gòu)，屬粒徑在納米尺度的無機(jī)非金屬材料，具有很高的比表面積和孔容。同時(shí)，其表面具有大量的硅醇基，可用于進(jìn)一步的化學(xué)修飾。例如，Li等［26］合成了PEI與融合肽修飾的磁性MSN（MMSN_siRNA＠PEI-KALA），體外抑制A549細(xì)胞效果良好。此外，該復(fù)合物對(duì)VEGF具有較好的RNA干擾作用，瘤內(nèi)注射也可抑制新生腫瘤血管的生成。

6 總結(jié)與展望

siRNA藥物易于合成與實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)，應(yīng)用前景十分誘人。目前RNAi技術(shù)已成功應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病、老年性黃斑病變、呼吸道病毒感染和急性腎功能衰竭等疾病的治療研究。但是，目前用于腫瘤治療的siRNA藥物多還處于臨床試驗(yàn)階段，距離產(chǎn)品真正上市還有一定距離。

隨著對(duì)基因表達(dá)機(jī)制及體內(nèi)過程認(rèn)識(shí)的不斷深入，人們也認(rèn)識(shí)到存在阻礙RNAi發(fā)展的種種問題，提升治療效果的關(guān)鍵還是需要性質(zhì)優(yōu)良的載體“護(hù)送”基因治療藥物到達(dá)靶標(biāo)。材料科學(xué)的發(fā)展突飛猛進(jìn)，新型安全有效的材料不斷地被發(fā)現(xiàn)或合成。陽離子聚合物、融合多肽、無機(jī)納米粒等作為載體的優(yōu)勢(shì)也在逐漸體現(xiàn)。如何利用這些材料開發(fā)安全有效、穩(wěn)定可控、靶向智能的傳遞系統(tǒng)仍將是今后的研究熱點(diǎn)。除此之外，基于RNA治療的生物體內(nèi)機(jī)制，時(shí)效-量效關(guān)系，合適的給藥劑型和劑量，載體在亞細(xì)胞的阻礙，避免脫靶效應(yīng)等問題仍需進(jìn)一步研究與解決。

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Current status of non-viral siRNA vectors for therapy of cancers

WANG Huan1，MA Zhiqiang2，YANG Feng2（1.School of Pharmacy，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350122，China；2.Department of Inorganic Chemistry，School of Pharmacy，Second M ilitatry University，Shanghai 200433，China）

In the recent years，siRNA has been w idely used as effectormolecule in the field of gene therapy for cancer.In order to achieve ideal treatment effect，the key factor is to find safe，efficient，stable and controllable gene vectors.The commonly used vectors include viral and non-viral vectors.The non-viral gene vector has superiority of low toxicity，bare immunogenicity，simple to manufacture and high capacity which have been taken as the highlightof the research of carrier of gene drugs.Based on the study of the previous researchers，this study reviewed the prevalence study of the former carriers in the delivery system of siRNA from the point of pharmaceutics.

RNAi；siRNA；tumor；gene therapy；non-viral vector

R737.2；Q78

A

1006-0111（2015）06-0498-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.005

2014-02-21

2015-03-05［本文編輯］李睿旻

王 歡，碩士研究生.研究方向：藥物緩控釋給藥系統(tǒng).E-mail：wang568855641＠163.com

楊 峰，副教授，碩士生導(dǎo)師.研究方向：藥物緩控釋給藥系統(tǒng).E-mail：yangfeng1008＠126.com