膠質(zhì)瘤的現(xiàn)代治療進(jìn)展

馮利明 綜述，羅 林 審校

（昆明醫(yī)科大學(xué)附屬云南省腫瘤醫(yī)院 云南 昆明 650118）

神經(jīng)膠質(zhì)瘤亦稱膠質(zhì)細(xì)胞瘤，為中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種惡性腫瘤，來源于神經(jīng)上皮，占全部顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高病死率和低治愈率的特點(diǎn)[1]。美國(guó)資料顯示，在所有膠質(zhì)細(xì)胞瘤中占半數(shù)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者1 年生存率約為30%，5 年生存率不足5%[2]。手術(shù)難以全切, 術(shù)后易復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)的放療、化療等治療使療效有所提高但仍難令人滿意，如何提高膠質(zhì)瘤的治療效果仍是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的一大難題。

一、手術(shù)治療

外科手術(shù)治療在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中仍具舉足輕重的地位。尤其是隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展和顯微神經(jīng)解剖的不斷深入研究及顯微外科器械與微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療有了很大的改觀，導(dǎo)航技術(shù)和術(shù)中磁共振的應(yīng)用，使膠質(zhì)瘤的切除率更加準(zhǔn)確。

膠質(zhì)瘤手術(shù)的有2 個(gè)難點(diǎn)：一個(gè)是腫瘤邊界的判斷；另一個(gè)是神經(jīng)功能的保留。所以功能區(qū)膠質(zhì)瘤的手術(shù)治療是神經(jīng)外科臨床工作的一個(gè)大難題[3]。

鎖孔手術(shù)通過個(gè)體化的手術(shù)入路減少了對(duì)腦組織的牽拉和損傷，有效地減輕了術(shù)后并發(fā)癥，提高了患者的生活質(zhì)量，張偉等[4]報(bào)道的扣帶回膠質(zhì)瘤的鎖孔手術(shù)治療中，均采用經(jīng)縱裂入路，且該組患者均為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，手術(shù)多數(shù)近全切取得良好的療效。

二、化學(xué)治療

神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療效果并不理想，原因之一可能是血腦屏障的存在影響抗癌藥物進(jìn)入腦內(nèi)；二可能是腫瘤耐藥基因的存在。目前臨床應(yīng)用最多的是替莫唑胺( temozolomide，TMZ)，替莫唑胺是一種新型的口服二代烷化劑——咪唑四嗪類衍生物，口服后迅速吸收，并可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到有效的藥物濃度，作用于腫瘤細(xì)胞分裂的各個(gè)時(shí)期[5，6]。

筆者科室作為目前省內(nèi)開展膠質(zhì)瘤個(gè)體化化療的主要神經(jīng)外科中心之一，通過對(duì)制備腫瘤單細(xì)胞懸液進(jìn)行體外原代培養(yǎng)，測(cè)出不同腫瘤個(gè)體對(duì)不同化療藥物的敏感和耐藥情況，同時(shí)進(jìn)行膠質(zhì)瘤耐藥基因血清MGMT 基因啟動(dòng)子甲基化與腫瘤組織中MGMT 蛋白表達(dá)檢測(cè)從而指導(dǎo)臨床個(gè)體化化療方案的制定。

對(duì)手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行體外培養(yǎng), 藥物敏感性試驗(yàn),選擇對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感的化療藥, 可避免盲目的無效化療。檢測(cè)患者腫瘤標(biāo)本中耐藥基因的表達(dá), 可以為臨床化療方案制定時(shí)提供參考。如MGMT 陽(yáng)性的腫瘤, 多對(duì)亞硝脲類耐藥, 所以化療時(shí)就不宜采用[7]。

三、放射治療

放療是膠質(zhì)瘤的重要輔助治療之一，一般在術(shù)后1-2 周即可開始。膠質(zhì)瘤對(duì)射線較敏感的依次為髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤、間變性星形細(xì)胞瘤、松果體細(xì)胞瘤、少枝突膠質(zhì)瘤、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤初期敏感但容易發(fā)生耐受性。放療具有誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞程序性壞死及射線對(duì)瘤細(xì)胞的直接殺傷至其死亡兩種途徑來破壞腫瘤組織[8]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[9-11]與膠質(zhì)瘤預(yù)后有關(guān)的因素包括年齡、病理類型、手術(shù)切除范圍、放療前Karnofsky 狀況、以及放療劑量等。目前多主張采用局部放療,常規(guī)分割照射60Gy 一般可根據(jù)術(shù)前MRI/ CT, 先給予腫瘤瘤床及周圍水腫帶外放2 cm 的區(qū)域照射46 ～50Gy, 然后縮野在瘤外放2 cm 的區(qū)域追加劑量10 ～14Gy。臨床研究顯示, 常規(guī)分割劑量小于60Gy, 患者生存期降低; 而大于60Gy, 放射性腦損傷增加, 但生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12，13]。最近研究較多的放療形式有: 間質(zhì)內(nèi)放療、立體定向放療、三維適形放療等。放射治療的獲益僅僅是殺滅放射敏感細(xì)胞。腫瘤對(duì)放射劑量也有抵抗, 放射治療只能殺滅敏感的腫瘤細(xì)胞, 殘存細(xì)胞仍可以復(fù)發(fā)。膠質(zhì)瘤的放射治療也只是減負(fù)治療而不能達(dá)到根治, 放療過程中還可能損傷正常腦組織。

四、免疫治療

膠質(zhì)瘤的免疫治療研究是近年來的新熱點(diǎn)，已經(jīng)成為繼手術(shù)治療、放療及化療之后的第4 種腫瘤治療模式。是通過提高機(jī)體的免疫功能，清除殘留的腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而抑制或消滅腫瘤的一種方法。

免疫治療分為：1、非特異免疫治療, 如各種淋巴因子等；2、過繼性特異性免疫治療, 如LAK細(xì)胞、TIL 細(xì)胞、細(xì)胞毒抗體等；3、主特異性免疫治療, 如自體腫瘤細(xì)胞疫苗、樹突狀細(xì)胞疫苗[14]。Sobol 等人[15]報(bào)道1 例52 歲患有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的病人, 采用IL-2 轉(zhuǎn)染自體腫瘤細(xì)胞皮下注射10 次, CD8+ 細(xì)胞增加, 基因治療后該病人存活10 個(gè)月。Jean 等[16]報(bào)道在對(duì)9L 膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行聯(lián)合免疫中, 單獨(dú)應(yīng)用GM-CSF 可增加載瘤小鼠的生存時(shí)間,聯(lián)合應(yīng)用GM-CSF+ IL- 12 或IL- 2進(jìn)一步增加了生存率至90%, 產(chǎn)生抗9L 細(xì)胞的遲發(fā)型超敏反應(yīng), 增加了CD+4 和CD+8T 淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn), 產(chǎn)生長(zhǎng)效特異的抗腫瘤效應(yīng)。但是Parney等[17]在用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體聯(lián)合轉(zhuǎn)導(dǎo)B7- 2 和GM-CSF 免疫基因的臨床II 期試驗(yàn)中, 未見腫瘤特異的免疫反應(yīng), 其對(duì)116 例腫瘤患者的瘤細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng), 最終僅有5 個(gè)患者得到足夠的免疫,

雖然人們?cè)谀z質(zhì)瘤的主動(dòng)免疫治療方面取得了些許成果, 但是各種疫苗均存在一定的局限性,仍有許多問題尚未解決如: 膠質(zhì)瘤特異性抗原仍未明確; 病毒載體在體內(nèi)表達(dá)不穩(wěn)定, 易受排斥; 神經(jīng)干細(xì)胞作為新載體有待新的探索等, 且單獨(dú)應(yīng)用免疫療法欠佳。

五、基因治療

基因治療為將某遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至患者體內(nèi),使其在體內(nèi)表達(dá)，最終達(dá)到治療某種疾病的方法，目前常用的基因治療策略可分為三種途徑：第一種是以殺傷腫瘤細(xì)胞為目的的基因治療；第二種是以糾正腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)性狀為目的的基因治療；第三種是破壞腫瘤血管為目的的基因治療[18]。通常作為抗原靶點(diǎn)是在膠質(zhì)瘤組織比正常組織表達(dá)增高的受體，如EGFR，PTEN,IL-24，IL-13,等。利用病毒載體將自殺基因，如凋亡基因、p53、細(xì)胞因子、半胱天冬酶(caspase)等轉(zhuǎn)染膠質(zhì)瘤細(xì)胞，在臨床前研究顯示了廣闊前景[19]。

鄧剛等報(bào)道[20]表皮生長(zhǎng)因子受體-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(EGFR-STAT3)信號(hào)通路與惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而且與惡性膠質(zhì)瘤相關(guān)的其他信號(hào)通路有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系。李季林等[21]研究通過構(gòu)建NEDD4-1 shRNA 表達(dá)載體并轉(zhuǎn)染U251 膠質(zhì)瘤細(xì)胞，可抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)其凋亡，為膠質(zhì)瘤基因治療開辟新途徑。韓國(guó)勝等[22]研究通過腺病毒介導(dǎo)IL-24 基因表達(dá)載體(Ad-IL-24)可誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤U87MG 細(xì)胞凋亡,其機(jī)制可能與上調(diào)Bax 基因、下調(diào)Bcl-2 基因表達(dá),并活化caspase-3 有關(guān)。

六、結(jié)語(yǔ)

隨著科學(xué)技術(shù)水平、醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)相關(guān)科學(xué)，特別是近年來神經(jīng)分子生物學(xué)、基因蛋白組學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、免疫學(xué)的發(fā)展，給腫瘤治療帶來全新的手段，醫(yī)療模式發(fā)生了很大的轉(zhuǎn)變, 從過去的生物模式向生物心里社會(huì)模式轉(zhuǎn)變。盡管采用上述個(gè)體化的治療手段，膠質(zhì)瘤的遠(yuǎn)期療效特別是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[23]的效果仍不盡人意，仍然需要神經(jīng)外科及放療科腫瘤科及相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科等多學(xué)科的協(xié)作。

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