抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀與分析

作者簡(jiǎn)介:桂琳，女，研究方向:藥品法規(guī)與政策，E－mail: guilin_1105@ hotmail.com

摘要:本文通過(guò)收集整理近幾年來(lái)抗腫瘤藥物超說(shuō)明書(shū)用藥文獻(xiàn)，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥產(chǎn)生的原因、發(fā)生頻率及是否為合理用藥進(jìn)行分析，為抗腫瘤用藥提供參考，保障患者用藥安全，加強(qiáng)超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范化管理。

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A

文章編號(hào):2095－5375(2015) 11－0664－003

The current situation and analysis on off－label uses of antitumor drug

GUI Lin

(China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China)

Abstract: This article collected and sorted out literatures of off－label uses of antitumor drug in recent years，and analyzed the reason，frequency and whether or not was rational use of drug.It can provide reference for antitumor medication to ensure medication safety of patients and enhance the standardized management of off－label drug use.

Key words: Antitumor drug; Off－label drug use; Rational use of drug

超說(shuō)明書(shū)用藥是指在法定的藥物說(shuō)明書(shū)應(yīng)用方法外使用藥物的行為。1992年，美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)(ASHP)將“超說(shuō)明書(shū)用藥”定義為:藥品的適應(yīng)證、給藥途徑、方法或劑量不在FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法 ［1］。隨著新的臨床醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)的不斷研究和積累，加之藥品說(shuō)明書(shū)的更新緩慢及客觀用藥限制，超說(shuō)明書(shū)用藥已成為臨床藥物治療中的灰色地帶。本文通過(guò)分析文獻(xiàn)中的腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)使用情況，為超說(shuō)明書(shū)用藥的監(jiān)管和規(guī)范提供一定的依據(jù)。

1　抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥產(chǎn)生原因

腫瘤尤其是惡性腫瘤由于病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)理不明，預(yù)后差等原因決定多數(shù)腫瘤缺乏可治愈性治療手段，特別是對(duì)于中晚期癌癥患者，可選擇的治療方法更是有限。當(dāng)一般治療手段及指南推薦方法無(wú)效時(shí)，臨床治療上就需要找到新的治療藥物以及治療方案，這就使得臨床醫(yī)師根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)指導(dǎo)用藥的情況增多，加快了超說(shuō)明書(shū)用藥的產(chǎn)生。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超說(shuō)明書(shū)用藥在腫瘤、血液、特殊人群等用藥中普遍存在 ［2，3］。

2　抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀

據(jù)2014年中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組對(duì)1 652項(xiàng)超說(shuō)明書(shū)用藥共998個(gè)品種分析的分析表明，超說(shuō)明書(shū)用藥最多的為抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)藥、循環(huán)系統(tǒng)藥、消化系統(tǒng)藥、內(nèi)分泌系統(tǒng)藥和抗微生物藥，共1 247項(xiàng)(75.5%)。從超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型分析，超適應(yīng)證用藥為90.4%(1 493/1 652)，超劑量用藥為21.1%(349/1 652)，超用藥方法為9.3%(154/1 652)，超使用人群用藥為3.9%(65/1 652) ［4］。

段彥彥等 ［5］對(duì)抽取的595份病歷共6 497條抗腫瘤藥用藥醫(yī)囑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥病歷數(shù)429(72.10%)，用藥醫(yī)囑1 606條(24.72%)。超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型依次為超單次劑量(47.38%)、超適應(yīng)證(27.11%)及超給藥途徑(17.56%);超說(shuō)明書(shū)醫(yī)囑數(shù)排名前3位的抗腫瘤藥依次為亞葉酸鈣針(551份)、依托泊苷針(482份)、環(huán)磷酰胺針(373份)。方英立等 ［6］的研究中，共抽取708種抗腫瘤藥物，平均超適應(yīng)證用藥發(fā)生率為17.2%。超適應(yīng)證應(yīng)用的藥物主要為奧沙利(67.6%)、伊立替康(50.0%)、吉西他濱(30.0%)、多西他賽(20.7%)、替吉奧(15.0%)、紫杉醇(12.5%)。晉亞楠等 ［7］審核抗腫瘤藥物醫(yī)囑14 400份，發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑127份，占0.88%。不合理醫(yī)囑中，溶媒選擇不合理占35.43%(45/127)，溶媒用量不合理占25.98%(33/127)，重復(fù)用藥占19.68%(25/127)，給藥劑量不合理占11.81%(15/127)，其他原因占7.09%(9/127)。

馬小花等 ［8］統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)某醫(yī)院各科室抗腫瘤藥物使用均存在靜脈配置用藥不合理情況，最嚴(yán)重為婦科(24.21%)，其次為普外科(18.95%);不合理醫(yī)囑類(lèi)型主要表現(xiàn)在溶媒種類(lèi)(41.05%)、溶媒用量(34.74%)、給藥劑量(15.79%)以及其他方面(8.42%)。劉紅等 ［9］對(duì)兒童腫瘤用藥的分析顯示，在83例患者的227份病歷住院醫(yī)囑中，共有59份病歷存在用藥問(wèn)題，其中涉及超劑量使用的藥物有16種(18.2%);給藥途徑不當(dāng)?shù)乃幬镉?0種(11.4%);另有2種藥物為違反說(shuō)明書(shū)禁忌用藥。

曲毓平等 ［10］共隨機(jī)抽取烏司他丁醫(yī)囑330條，其中完全符合藥品說(shuō)明書(shū)用法的38條(11.5%)，超藥品說(shuō)明書(shū)用藥292條(88.5%)，超適應(yīng)證261條(79.1%)。在所有超適應(yīng)證用藥醫(yī)囑中，以心臟手術(shù)術(shù)后和腸道惡性腫瘤術(shù)后使用為主，分別為138條(52.9%)和46條(17.6%)?；颊咧斡?8.8%(227/330)，好轉(zhuǎn)率23.3%(77/330)，死亡率3.6%(12/330)。臨床無(wú)文獻(xiàn)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)使用共11例。

3　抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥分析

從以上統(tǒng)計(jì)可以看出抗腫瘤藥超說(shuō)明書(shū)用藥類(lèi)型為:超單次劑量給藥、超適應(yīng)證、超用藥方法，這3種情況占比大于超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)囑數(shù)的80%。但大部分的超說(shuō)明書(shū)用藥有指南、文獻(xiàn)或循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.1超單次劑量給藥　一項(xiàng)針對(duì)全國(guó)9家腫瘤專(zhuān)科醫(yī)院處方醫(yī)囑單次用藥劑量的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，有40種藥物超出說(shuō)明書(shū)單次用藥劑量，在以上40種藥物中，單種藥物超劑量使用頻率最多，涉及5家醫(yī)院;單藥超劑量使用頻率超過(guò)3家醫(yī)院的藥物有15種，占37.5% ［11］，分析顯示主要是由于藥品說(shuō)明書(shū)上的劑量與臨床治療指南(如NCCN)上的推薦劑量不一致，也有的是因?yàn)樗幬锏膯沃粍┝砍^(guò)一般常用劑量，醫(yī)生在開(kāi)具處方時(shí)未明確表述，導(dǎo)致配置中心配藥時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤。也有些情況是由于同一藥物不同廠(chǎng)家規(guī)格的不同，常常造成醫(yī)生開(kāi)藥時(shí)錯(cuò)將高劑量的藥物當(dāng)成低劑量的使用。有些藥物的消除半衰期比較長(zhǎng)，如來(lái)曲唑的消除半衰期是2 d，托瑞米芬的平均消除半衰期是5 d，說(shuō)明書(shū)規(guī)定每天1次給藥，而統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)臨床上習(xí)慣每天2～3次給藥，這樣會(huì)導(dǎo)致藥物的蓄積。雖在臨床使用中未有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，但仍需權(quán)衡超量使用可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn) ［12］。

3.2超適應(yīng)證用藥　目前一些有循證醫(yī)學(xué)支持超適應(yīng)證用藥是合理的，而且部分用藥得到了專(zhuān)業(yè)指南的認(rèn)可和推薦，而有一些缺乏數(shù)據(jù)支持，對(duì)其療效和產(chǎn)生的不良反應(yīng)報(bào)道不確切。但統(tǒng)計(jì)中的大部分超適應(yīng)證用藥是在臨床經(jīng)驗(yàn)積累的基礎(chǔ)上，對(duì)藥物的合理應(yīng)用，值得推廣應(yīng)用。如甲氨蝶呤片說(shuō)明書(shū)規(guī)定其適應(yīng)證是各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌等，未提及其可以治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但從檢索的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤聯(lián)合激素治療組(總有效率90%)明顯優(yōu)于甲氨蝶呤組(65%) ［13］，由于其不良反應(yīng)少、經(jīng)濟(jì)且安全，所以甲氨蝶呤現(xiàn)普遍用于聯(lián)合治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。貝伐珠單抗超說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥現(xiàn)象普遍存在，據(jù)一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)對(duì)375例病例的統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，用于說(shuō)明書(shū)內(nèi)適應(yīng)證轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的有130例，占34.67%;而用于其他惡性腫瘤說(shuō)明書(shū)外適應(yīng)證的有245例，65.33%;其中，非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、乳腺癌是FDA和NCCN批準(zhǔn)和推薦的適應(yīng)證，而其他病種目前仍處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，尚未有權(quán)威的指南推薦使用 ［14］。

3.3超用藥方法　超用藥方法的出現(xiàn)一方面是由于開(kāi)處方時(shí)醫(yī)囑輸入失誤或重復(fù)給藥，另一方面主要是臨床醫(yī)生對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求把握不足，溶媒與藥物憑感覺(jué)配伍及對(duì)聯(lián)合用藥存在的配伍禁忌認(rèn)識(shí)不足所導(dǎo)致，溶媒選擇不當(dāng)不但能影響藥物的療效還可能引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。尤其是一些抗腫瘤藥物與中藥注射劑聯(lián)合應(yīng)用，由于中藥注射劑的成分復(fù)雜與其他藥物配伍往往會(huì)引起諸多不良反應(yīng);一些需通過(guò)靜脈推注才能達(dá)到較好療效的藥物，如長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺等，卻采用靜脈滴注方式給藥;還有部分醫(yī)師為減少患者住院時(shí)間，將吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱第1、8天用藥，調(diào)整為第1、5天用藥 ［6］。超用藥方法用藥一般可以通過(guò)靜脈配置中心對(duì)醫(yī)囑的審核發(fā)現(xiàn)，這種情況可以避免。

4　討論

對(duì)于超說(shuō)明書(shū)用藥的理解上，臨床專(zhuān)家普遍認(rèn)為超說(shuō)明書(shū)用藥中部分是可取的，有其合理性和必要性，但當(dāng)下的關(guān)鍵是盡快設(shè)立監(jiān)管條例，讓超說(shuō)明書(shū)用藥既能滿(mǎn)足患者用藥需求，又能避免醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的法律風(fēng)險(xiǎn) ［15，16］。但也有專(zhuān)家認(rèn)為只要超說(shuō)明書(shū)用藥即違法，應(yīng)該不斷推動(dòng)說(shuō)明書(shū)的修改更新機(jī)制，目前我國(guó)還沒(méi)有出臺(tái)完善的全國(guó)性有關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥的法規(guī)或文件，僅僅是在2006年《處方管理辦法》中指出:“允許臨床醫(yī)師在特殊情況下超劑量使用藥物”。然而，對(duì)于超藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定行使處方權(quán)時(shí)所指的“特殊情況”并沒(méi)有進(jìn)一步加以明確，致使醫(yī)師在臨床工作中無(wú)法準(zhǔn)確把握超藥品說(shuō)明書(shū)處方的界限。2012年，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委在《2014年衛(wèi)生計(jì)生工作要點(diǎn)》中提出:建立超藥品說(shuō)明書(shū)管理制度，促進(jìn)臨床合理用藥 ［17］。2010年廣東省藥學(xué)會(huì)嘗試出臺(tái)的我國(guó)第一個(gè)《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》將具有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的診療經(jīng)驗(yàn)，轉(zhuǎn)變?yōu)樾袠I(yè)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)或?qū)＜夜沧R(shí)，以便使更多患者受益，2015年4月17日已印發(fā)了《超藥品說(shuō)明書(shū)用藥目錄(2015年版)》。雖然“目錄”的使用有一定的區(qū)域性和局限性，也不具備法律效力，但是一次很好的嘗試，可以推動(dòng)超說(shuō)明書(shū)用藥立法的進(jìn)程。超說(shuō)明書(shū)用藥的規(guī)范是一項(xiàng)繁雜、龐大的工程，是政府、醫(yī)生、患者、生產(chǎn)企業(yè)共同博弈的過(guò)程，需要各方面的共同努力。