血管性癡呆腦脊液標志物的研究進展

姚虹綜述 岳衛(wèi)東審稿

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血管性癡呆腦脊液標志物的研究進展

姚虹綜述 岳衛(wèi)東審稿

癡呆，血管性；標志物；腦脊液

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.034

隨著社會人口老齡化的加劇，癡呆的發(fā)病率越來越高。在國內(nèi)，由于心腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，導(dǎo)致血管性癡呆成為癡呆患者中人數(shù)最高的群體。血管性癡呆(vasculardementia，VD)是指由各種腦血管病引起腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆綜合征[1]。VD病因復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)多樣，嚴重影響老年人生活質(zhì)量，因此對VD患者做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，阻止病情發(fā)展．無疑對控制VD的發(fā)展有著至關(guān)重要的意義。腦脊液標志物被認為是癡呆早期診斷的生物學(xué)標志物的最大候選者之一，近年來國內(nèi)外利用腦脊液標志物預(yù)測VD的研究也較多，因此，本文主要對VD腦脊液標記物的研究進展作一綜述，以進一步提高對癡呆的病因病理學(xué)及疾病發(fā)展過程的認識，從而為癡呆的綜合防治提供更多的選擇。

1 腦脊液標志物概述

腦脊液產(chǎn)生于各腦室脈絡(luò)叢，經(jīng)室間孔進入第三腦室、中腦導(dǎo)水管、第四腦室，最后經(jīng)第四腦室正中孔和2個側(cè)孔流入腦和脊髓表面的蛛網(wǎng)膜下腔和腦池。當(dāng)腦組織損害，血腦屏障被破壞或其通透性增高時，腦脊液成分、生理及生化特性均發(fā)生改變，故檢測腦脊液中各標志物的含量能較為客觀的反映腦組織的病理及生理改變。

2 腦脊液標志物與血管性癡呆

2.1 淀粉樣β蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)Aβ來源于β淀粉樣蛋白前體, 是一種由42個氨基酸組成的多肽(Aβ1-42)，其具有神經(jīng)毒性作用，在正常情況下，微量存在于人腦組織中。β淀粉樣蛋白前體是一種在機體內(nèi)各組織中廣泛分布的跨膜糖蛋白，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)幾乎所有細胞都能合成β淀粉樣蛋白前體[2]。Aβ是疏水性氨基多肽，在一定病理條件下，可以聚集成纖維纏結(jié)而沉積于細胞內(nèi)外。所以當(dāng)腦神經(jīng)元遭受破壞，Aβ代謝途徑出現(xiàn)障礙，使其過度沉積于腦實質(zhì)內(nèi)，腦脊液中Aβ含量降低。過度沉積的Aβ對活性氧進行誘導(dǎo)，導(dǎo)致自由基產(chǎn)生，最終引起神經(jīng)細胞凋亡,導(dǎo)致認知功能障礙[3～5]。方宇等[6]研究表明VD患者腦脊液Aβ濃度顯著低于NC組。張雪玲等[7]研究顯示VD組Aβ1-42含量低于NC組，差異有顯著性(P<0.05)，且檢測Aβ1-42含量診斷VD靈敏度為48.83%，特異性為95.45%，因此，檢測腦脊液中Aβ1-42濃度對于診斷VD有重要的實用意義。

老年斑是AD的典型病理變化之一，以Aβ過度沉積為基礎(chǔ)，也廣泛存在于VD患者中，傅燚等[8]對腦梗死患者進行研究，結(jié)果表明VD患者腦組織病理中可見老年斑形成及神經(jīng)元纖維纏結(jié)等組織學(xué)改變。已有實驗研究表明Aβ1-42可導(dǎo)致大鼠學(xué)習(xí)及記憶能力下降[9，10]。Cakala等[11]研究發(fā)現(xiàn)Aβ(1-42)可引起小鼠記憶損傷，加入COX-2抑制劑NS-398后記憶功能則能受到保護。這說明，COX-2在Aβ所誘導(dǎo)的記憶損傷過程中其一定作用。

2.2Tau蛋白Tau蛋白是在1975年被發(fā)現(xiàn)的一種微管相關(guān)蛋白，其基本功能是在神經(jīng)元內(nèi)促使微管蛋白組裝成微管，并進一步穩(wěn)定已經(jīng)組裝的微管。微管在神經(jīng)元內(nèi)起重要作用，它促進細胞體與神經(jīng)末梢之間的物質(zhì)傳遞，為神經(jīng)元存活所必需。早在1977年，Tau就被發(fā)現(xiàn)為一種磷蛋白[12，13]，Tau蛋白的正常磷酸化可能對正常生物功能起調(diào)節(jié)作用，而異常過度磷酸化的Tau蛋白喪失了促進微管組裝的活性，使微管組裝降低，一些在胞體與神經(jīng)末梢之間正常運輸而又不被迅速降解的細胞成分聚集在神經(jīng)元內(nèi)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變,進而導(dǎo)致認知功能損害[14～16]。當(dāng)腦神經(jīng)元遭到破壞時，Tau蛋白可釋放入腦脊液中。已有研究證明過度磷酸化的Tau蛋白可以形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，從而阻止軸質(zhì)流動和神經(jīng)元的交聯(lián)，進而引起神經(jīng)元的退化與丟失[17]。Kaerst等[18]研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白濃度的升高與VD密切相關(guān)，同時可能反映神經(jīng)元損傷的程度。張雪玲等[7]研究表明，腦脊液中Tau蛋白濃度增高或可作為診斷VD的一個有價值的指標，其靈敏度為46.51%，特異性為90.91%。

結(jié)合對Tau蛋白和Aβ的研究，很多學(xué)者認為兩者之間存在協(xié)同作用，且聯(lián)合兩者的測定可進一步提高VD的鑒別及診斷。尚有研究表明，Tau蛋白在Aβ纖維沉淀導(dǎo)致突觸變形的機制中可能起至關(guān)重要的作用，在Tau蛋白缺失的神經(jīng)元內(nèi)重組并表達人類Tau蛋白，或可使神經(jīng)元恢復(fù)對Aβ毒性的敏感性[19]。Hernandez等[20]通過Aβ處理人神經(jīng)母細胞瘤細胞，并檢測CDK-5作用的磷酸化位點ser396/404，發(fā)現(xiàn)有Tau蛋白磷酸化，提示經(jīng)Aβ誘導(dǎo)激活的CDK-5途徑能促進Tau蛋白的磷酸化。說明在Aβ和Tau蛋白之間有相互作用，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，進而造成患者認知障礙。邱曉陽[21]研究表明血管性癡呆腦神經(jīng)元遭受破壞，Tau蛋白可以釋放人腦脊液中，而Aβ代謝途徑出現(xiàn)障礙，使其過度沉積于腦實質(zhì)內(nèi)，從而腦脊液中Aβ42含量降低，故腦脊液中Tau蛋白和Aβ42聯(lián)合測定有助于血管性癡呆患者的臨床診斷。方宇等[6]研究發(fā)現(xiàn)，以NC組Aβ42、t-tau和P-tau濃度為界值鑒別診斷AD與VD的靈敏度和特異性，Aβ42、t-tau和P-tau的靈敏度分別為63.18%、56.23%和77.63%，特異性分別為82.52%、73.67%和85.43%。結(jié)合p-tau蛋白濃度及Aβ42濃度鑒別診斷AD與VD靈敏度為92.17%，特異性為95.61%。Mitchell等[22]分析了24個相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合測定Aβ和P-tau對鑒別診斷AD、VD、FTD等也有重要的作用。

2.3 神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecificenolase，NSE)和血管緊張素II(AngiotensinII，AngII)NSE是廣泛存在于生物體內(nèi)的糖酵解酶，可催化磷酸烯醇式丙酮酸的生成，參與神經(jīng)元糖酵解代謝通路[23]。NSE特異性的存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的胞質(zhì)中，占腦全部可溶性蛋白的1.5%～3.0%，正常大腦皮質(zhì)灰質(zhì)中含有大量NSE，當(dāng)顱腦損傷或腦組織慢性病變或萎縮時，細胞膜的完整性遭到破壞，血腦屏障的通透性改變，細胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)漏出，NSE隨細胞崩解釋放入腦脊液和細胞間隙中，導(dǎo)致腦脊液中NSE水平增高。已有研究結(jié)果表明NSE是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷最敏感的指標，且增高的幅度與病情嚴重程度以及預(yù)后密切相關(guān)。也有研究報道，VD患者腦脊液中NSE質(zhì)量濃度明顯降低，且與癡呆嚴重程度呈正相關(guān)，故動態(tài)檢測NSE有助于監(jiān)測病情變化和指導(dǎo)治療[18]。

AngII是由血管緊張素I水解而成的八肽物質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)遞質(zhì)作用，參與高級神經(jīng)中樞的調(diào)節(jié)，在學(xué)習(xí)及記憶等活動中起一定作用。有研究發(fā)現(xiàn)將AngII注入側(cè)腦室內(nèi)可顯著改善在實驗性躲避反應(yīng)中大鼠的記憶功能[24]。也有研究發(fā)現(xiàn)VD患者腦脊液中AngII含量明顯增高，干擾了中樞性腎素-血管緊張素系統(tǒng)，進而影響了認知功能。Tota等[25]研究發(fā)現(xiàn)VD患者AngII表達增高，表明其對疾病進展有一定促進作用。

黃樹其[26]實驗表明NSE和AngII表達與VD的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，二者共同促進疾病進展，即VD患者NSE低表達、AngII高表達，且病情越重，表達越明顯，故聯(lián)合檢測NSE和AngII表達可能對判斷患者病情及指導(dǎo)治療有一定意義。

2.4 生長抑素(somatostatin，SS)SS為14或28環(huán)形氨基肽，在機體中分布廣泛，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其含量在大腦皮質(zhì)、下丘腦、海馬和紋狀體最高，它既是一種神經(jīng)遞質(zhì)，還能調(diào)節(jié)其他神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，且在學(xué)習(xí)與記憶過程中發(fā)揮作用[27]。已有實驗證明癡呆患者腦脊液SS下降的程度與VD的嚴重程度呈正相關(guān)[28]。有研究[29]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)SS中間神經(jīng)元對缺血條件較為敏感，且以海馬區(qū)最為顯著，腦組織缺血后出現(xiàn)細胞壞死，而在細胞壞死前及殘存的細胞中SSmRNA及其受體的表達水平降低。Davies的研究結(jié)果表明癡呆組患者大腦皮質(zhì)較深層、基底節(jié)區(qū)、邊緣結(jié)構(gòu)中SS的含量明顯減低。王頻等[30]的實驗也表明，在阿爾茨海默病、多發(fā)梗死性癡呆等疾病中，患者腦脊液SS水平降低越明顯，認知障礙程度越嚴重。

2.5 精氨酸加壓素(argininevasopresin，AVP)AVP又名抗利尿激素，為9個氨基酸殘基組成的多肽。它由下丘腦視上核和室旁核的大細胞神經(jīng)元產(chǎn)生，儲存于神經(jīng)垂體，近年來研究表明，視交叉上核的小細胞和終板血管器、松果體、連合下器的細胞也能合成AVP。AVP除具有縮血管作用，還可以加工及整合信息，調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)能力，加強記憶和形成條件反射等[31]。吳曉燕[32]研究表明，VD組患者腦脊液AVP濃度顯著降低(P<0.01)，其可能通過降低中樞神經(jīng)特異性受體活性，阻礙了一連串與認知相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝，進而導(dǎo)致VD發(fā)生。王景周等[24]實驗表明，多發(fā)腦梗死性癡呆組患者腦脊液AVP水平比健康對照組及多發(fā)腦梗死無癡呆組低，且AVP降低水平與癡呆程度呈正相關(guān)，即癡呆程度越嚴重，AVP含量越低。由此認為AVP的濃度變化與VD患者認知水平變化關(guān)系密切。2.6 阿片肽-β內(nèi)啡肽(β-EP)β-EP內(nèi)啡肽主要來源于下丘腦的弓型核、孤束核和垂體前葉中的阿黑皮素原，是一種由3l個氨基酸組成的內(nèi)源性阿片肽樣物質(zhì)。內(nèi)啡肽的前體前阿黑皮素在神經(jīng)元內(nèi)生成后經(jīng)酶切產(chǎn)生活性神經(jīng)肽[33]。當(dāng)這類神經(jīng)元受到某種病理因素損害時,便造成腦脊液中內(nèi)啡肽含量的變化。高唱等[34]在實驗中發(fā)現(xiàn)VD組腦脊液中β-EP含量顯著降低，并與癡呆嚴重程度有顯著相關(guān)性。提示β-EP降低可能與腦萎縮、廣泛皮質(zhì)及白質(zhì)損害等病理改變有關(guān)。因此腦脊液中β-EP含量可作為監(jiān)測VD病情嚴重程度的指標之一。

2.7 其他腦脊液標志物 有學(xué)者認為，膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)可能參與應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的記憶損傷。CCK作為一種神經(jīng)遞質(zhì)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，幾乎所有神經(jīng)元均能合成CCK，是腦內(nèi)含量最豐富的一種神經(jīng)肽。人腦脊液中的CCK主要來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和下丘腦含量很高[35]。已有動物實驗表明，內(nèi)源性CCK能夠增強記憶；外源性CCK能夠預(yù)防二氧化碳吸入等誘導(dǎo)產(chǎn)生的遺忘，且CCK拮抗劑可顯著降低學(xué)習(xí)及記憶能力[36]。Li等[37]也在實驗中發(fā)現(xiàn)，CCKA型受體缺乏的大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降。由此可見，CCK可能參與腦內(nèi)學(xué)習(xí)與記憶過程，反映記憶損害。

3 展望

隨著人口老齡化的加劇，腦血管病的發(fā)病率日益攀升，VD對老年人的社交能力及生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴重影響，因此預(yù)防及篩查VD具有非常重要的意義。VD是一種可以預(yù)防的癡呆類型，對其腦脊液的研究，將使預(yù)測和評估VD相關(guān)的危險因素變得更加有效及準確。目前對上述腦脊液標記物的意義及價值尚存在諸多爭議，需要未來更多大樣本實驗的深入研究和探索。

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