Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES磁性-熒光雙功能核殼微球的制備與性能

吳燕利　徐賢柱　文　佳　肖　強＊,　李永繡

(1江西科技師范大學有機功能分子研究所，南昌　330013) (2江西師范大學生命學院，南昌　330022)(3南昌大學化學學院，南昌　330031)

Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES磁性-熒光雙功能核殼微球的制備與性能

吳燕利1徐賢柱2文佳1肖強＊,1李永繡＊,3

(1江西科技師范大學有機功能分子研究所，南昌330013) (2江西師范大學生命學院，南昌330022)
(3南昌大學化學學院，南昌330031)

采用尿素均相沉淀法和St?ber法制備了氨基化SiO2修飾的Gd2(CO3)3∶Eu順磁性-熒光雙功能微球。用掃描電鏡(SEM)、紅外光譜(IR)、X-射線粉末衍射(XRD)等測試手段對微球的結(jié)構(gòu)和顆粒特征進行了分析。結(jié)果表明：微球為核殼結(jié)構(gòu)，其Gd2(CO3)3∶Eu核平均直徑為150 nm左右，SiO2殼層的厚度大約為30 nm，分散性良好。磁性測試顯示微球擁有良好的順磁性，熒光光譜表明，在396 nm紫外光激發(fā)下，微球在613 nm發(fā)射較強熒光，屬于Eu3+的特征發(fā)射，同時微球能成功標記NCIH460肺癌細胞，MTT毒性測試表明該法制備的雙功能微球在100～400 μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)無毒，表明其在生物應(yīng)用方面的潛在應(yīng)用價值。

順磁性；熒光；雙功能微球；核殼結(jié)構(gòu)；尿素均相沉淀法

0　引　言

近10年來，分子影像技術(shù)(包括磁共振成像，正電子發(fā)射計算機斷層顯像，光學成像等)已成為生物和醫(yī)學領(lǐng)域開展高水平研究的重要手段，并在臨床診斷和治療等方面得到了廣泛的應(yīng)用。隨著醫(yī)學的進步，單一功能的探針技術(shù)已不能很好地滿足實驗研究和臨床的需要。磁性熒光雙功能納米探針可實現(xiàn)磁性熒光雙模態(tài)成像，大大提高靈敏度和準確度，因而細胞及活體成像、藥物靶向輸送、核磁共振等領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)異的性能,引起了科研工作者們廣泛的研究興趣[1-4]。

目前，已報道的磁共振-熒光雙模式成像探針往往是將磁性基元和發(fā)光基元通過合理的組裝構(gòu)成一個雙功能的復合材料。其中的熒光粒子主要包括：有機熒光染料[5-6]、發(fā)光量子點[7-8]和稀土納米熒光粒子[9-12]。盡管有機染料被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學領(lǐng)域，但它具有熒光壽命短、光致漂白、及對細胞潛在毒性等缺點。而半導體量子點固有的毒性和穩(wěn)定性一直引起爭議。與傳統(tǒng)的熒光標記材料(有機熒光染料，半導體量子點)相比，稀土摻雜無機納米熒光材料具有高化學穩(wěn)定性、幾乎無毒性、窄線寬、長熒光壽命以及高發(fā)光效率等優(yōu)點，是目前普遍看好的一代生物熒光標記材料，因而受到了研究者的青睞[12]。這類復合材料的磁性中心一般選擇具有超順磁性的納米Fe3O4粒子、Fe2O3粒子(作為T2造影劑)。例如，Sun等[13]采用水熱法合成了Fe3O4/SiO2/YVO4∶Eu3+磁性-熒光性雙功能納米復合顆粒。Zhang等[14]采用均勻沉淀法合成了Fe3O4/SiO2/Y2O3∶Tb磁性-熒光性雙功能納米材料。但是，發(fā)光納米粒子直接沉積到磁性核上會引起熒光猝滅，而導致發(fā)光強度減少。因此，設(shè)計一種同時擁有磁性和熒光性能的簡單化合物是較為理想的途徑之一。Gd3+的4f層有7個未成對電子，具有較強的順磁性，被廣泛應(yīng)用在磁共振成像(MRI)中，加上稀土摻雜熒光粒子特有的熒光性能，稀土離子摻雜的含釓化合物，包括氧化釓[10,15]、氟化釓[16-17]、磷酸釓[18-20]、釩酸釓[21-22]等，引起了科研工作者的廣泛關(guān)注。然而，對于其進一步的應(yīng)用，其生物安全性仍然值得研究。

碳酸鑭咀嚼片(FOSRENOL，La2(CO3)3)是目前治療腎病中高磷酸鹽血癥選擇性最好的新藥，已經(jīng)在全世界20多個國家上市銷售[23]，其安全性已經(jīng)通過大量臨床實驗得到證明。我們曾報道，通過微乳液法制備Tb3+摻雜的Gd2(CO3)3磁性-熒光雙功能納米粒子[24]，然而，考慮到微乳液法需要大量有機溶劑，成本較高且不利于環(huán)境保護，因此，尋找一種成本更加低廉，綠色環(huán)保的合成方法來制備稀土離子(Ln3+)摻雜的Gd2(CO3)3磁性-熒光雙功能納米粒子具有一定的研究價值。然而，未經(jīng)保護的納米粒子很容易團聚，且其生物相容性也較差。SiO2是一種常用的修飾納米粒子的材料,具有較好的穩(wěn)定性可抵抗生物降解作用、同時擁有良好的光學透明性、還可以提供一個具有生物兼容性的表面，其表面大量的羥基可以連接新的官能基團[25-26]。本文采用尿素共沉淀法制備了Eu3+摻雜的Gd2(CO3)3納米粒子，并通過正硅酸乙酯(TEOS)的水解，在Gd2(CO3)3納米粒子的表面引入一層SiO2保護層，形成核殼結(jié)構(gòu)，然后通過3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)在表面生成活性氨基，有利于進一步連接生物活性分子。

1　實驗部分

1.1儀器和藥品

稀土氯化物(是由99.99%的氧化稀土經(jīng)分析純鹽酸溶解，蒸去多余的酸后用蒸餾水配)、尿素(AR),聚乙烯吡咯烷酮(AR),正硅酸乙酯(AR)，氨水，3-氨丙基三乙氧基硅烷(AR)，實驗用水為去離子水。

用Nicollet 5700紅外光譜(IR)儀掃描確定材料中主要化學鍵；X射線粉末衍射 (XRD)利用BRUKER D8 FOCUS衍射儀采用Cu Kα射線、2θ范圍在10°～80°掃描獲得；使用FEI Quanta200F場發(fā)射環(huán)境掃描電鏡和Tecnai G20場發(fā)射高分辨透射電鏡觀察樣品的形貌觀察粒子的形貌特征；Hitachi4500熒光分光光度計分析粒子的熒光光譜；MPMS-XL-7超導量子磁強計測試樣品的磁性，zeiss710共聚焦顯微鏡觀察細胞的熒光成像，ELX-800型酶標儀測定MTT吸光值。

1.2微球合成

微球的制備流程圖如下圖1所示。

1.2.1Gd2(CO3)3∶Eu的制備

將Gd2O3(99.99%)和Eu2O3(99.99%)經(jīng)分析純鹽酸溶解,蒸去多余的酸后用蒸餾水配置GdCl3及EuCl3料液，用EDTA標定其濃度后待用。

在圓底燒瓶中加入GdCl3(0.05 mol·L-1，190 mL)和EuCl3(0.05 mol·L-1，10 mL)，再加入過量的尿素(3 g，50 mmol)，聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30，3 g)，攪拌溶解后，設(shè)置油浴溫度90℃，回流3 h，反應(yīng)結(jié)束后，離心分離，用乙醇和水分別洗滌3次，置于真空干燥箱中干燥。

圖1　Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES納米粒子的制備流程圖Fig.1　Scheme of preparation of the Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES

1.2.2Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES微球制備

取所制的300 mg Gd2(CO3)3∶Eu及十六烷基三甲基溴化銨(CTAB，300 mg)，超聲分散在160 mL乙醇和40 mL水的混合溶液中，加入氨水1 mL和TEOS 300 μL，25℃下攪拌12 h。反應(yīng)結(jié)束后，離心分離，用乙醇和水分別洗滌3次，再放入真空干燥箱中干燥。將得到的白色粉末超聲分散在無水乙醇中，再加入3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES，20 μL)攪拌24 h后離心分離，用無水乙醇和水反復洗滌，得到白色膠狀物，置于真空干燥箱中干燥。

1.3細胞熒光成像

NCI-H460肺癌細胞由江西師范大學生命科學學院提供，首先，將凍存的細胞復蘇，快速離心5 min(800 r·min-1)，棄去上清液，在無菌條件下，將細胞接種于含10%(體積分數(shù))的胎牛血清、100 u·mL-1青霉素、100 u·mL-1鏈霉素的高糖DMEM培養(yǎng)基的培養(yǎng)瓶中。然后將其置于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每3天用0.25%胰酶消化傳代1次。之后，調(diào)整細胞懸液濃度為2.5×104mL-1，再接種于共聚焦專用的培養(yǎng)皿中，將培養(yǎng)皿置于六孔培養(yǎng)板中，然后置于CO2培養(yǎng)箱 (5%CO2，37℃)中繼續(xù)孵育24 h，讓細胞貼壁，移棄培養(yǎng)液，用PBS緩沖液洗滌3次，再向培養(yǎng)皿中加入濃度為100 μg·mL-1培養(yǎng)基稀釋的納米微球，置該培養(yǎng)皿于CO2培養(yǎng)箱中繼續(xù)孵育4 h，用PBS緩沖液洗掉未結(jié)合的納米粒子，于共聚焦顯微鏡下觀察熒光圖像。

1.4細胞毒性實驗

將對數(shù)生長期的大鼠腎細胞用胰酶消化后制成5×104mL-1的細胞懸液，接種于96孔板，每孔加100 μL；將平板置37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中24 h待細胞貼壁后，移棄培養(yǎng)基。向每個孔加入含有不同濃度微球的培養(yǎng)基100 μL，每個濃度樣本設(shè)平行的8個副孔，空白對照組加不含樣本的培養(yǎng)液100 μL，再放入培養(yǎng)箱中孵育24 h，然后向每孔加入新鮮配制的濃度為5 mg·mL-1MTT溶液10 μL，溫育4 h，使MTT還原為在水中不溶的藍紫色結(jié)晶甲臜。棄上清液，每孔加DMSO(二甲基亞砜)200 μL使甲臜溶解，用平板搖床搖勻后使用酶標儀測定各孔的吸光度(A)值(檢測波長490 nm)，細胞的存活率(Cell viability)按如下公式計算：

2　結(jié)果與討論

2.1SEM分析

采用掃描電鏡(SEM)對樣品的形貌進行表征，所得結(jié)果如下圖2所示。Gd2(CO3)3∶Eu粒子(圖2a)呈規(guī)則的球形，顆粒均勻，粒度約為150 nm，分散性良好。在納米微球的成核和生長過程中，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)與尿素(CO(NH2)2)起到了很好的調(diào)節(jié)作用：首先，稀土離子(Gd3+，Eu3+)在水溶液中與聚乙烯吡咯烷酮形成配合物，使溶液中游離的稀土離子減少；在加熱條件下，尿素緩慢分解釋放碳酸根離子(CO32-)；有限的稀土離子與緩慢釋放出來的碳酸根離子反應(yīng)，生成碳酸稀土(Gd2(CO3)3∶Eu)，有效的控制了瞬間大量成核而導致的粒子團聚問題。圖2b是粒子包硅后(Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES)的掃描電鏡圖片，從圖中可以看出，粒子為核殼結(jié)構(gòu)，核的直徑為150 nm左右與圖2a是相符的，圖2c是粒子包硅后的透射電鏡圖，從圖中進一步觀察到粒子為核殼結(jié)構(gòu)，核的直徑大約為150 nm，SiO2殼層的厚度大約為30 nm。

圖2　(a)Gd2(CO3)3∶Eu的掃描電鏡圖;(b)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES的掃描電鏡圖; (c)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTE的透射電鏡圖Fig.2　SEM images of the samples∶(a)Gd2(CO3)3∶Eu;(b)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES; (c)TEM image of the Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES

2.2XRD和FTIR分析

首先，利用X-射線粉末衍射對合成的Gd2(CO3)3∶Eu微球進行晶格類型的表征，其結(jié)果如下圖3所示，未得到明顯的衍射峰，推斷其為無定形結(jié)構(gòu)。

圖3　Gd2(CO3)3∶Eu納米粒子的XRD圖Fig.3　XRD patterns of Gd2(CO3)3∶Eu nanoparticles

為了進一步確認微球的組成，用Nicollet 5700紅外光譜(IR)儀掃描16次后收集米粒子的紅外光譜，確定材料中主要化學鍵，結(jié)果如圖4所示，3條曲線分別對應(yīng) Gd2(CO3)3∶Eu(a)，Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2(b)，Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES(c)的紅外光譜圖。如圖4a所示，3 420 cm-1的寬峰對應(yīng)Gd2(CO3)3·H2O結(jié)晶水中O-H的伸縮振動，(1 520，1 410 cm-1)對應(yīng)CO32-的反對稱伸縮振動峰，(1 079 cm-1)CO32-的對稱伸縮振動峰，(851 cm-1)對應(yīng)CO32-的面外彎曲振動峰，曲線b中除了上述特征峰以外，還出現(xiàn)了1 080 cm-1處的強吸收峰，可以歸屬于Si-O-Si的伸縮振動峰，進一步證明SiO2是成功包覆在粒子表面的，而曲線c與曲線b的明顯不同之處在于1 580 cm-1處出現(xiàn)了N-H的彎曲振動峰，說明3-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)也已經(jīng)成功的修飾在 Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2微球表面。

圖4　樣品的紅外光譜:(a)Gd2(CO3)3∶Eu;(b)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2;(c)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTESFig.4　FTIR spectrum of the samples:(a)Gd2(CO3)3∶Eu; (b)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2;(c)Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES

2.3順磁性

Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES微球的順磁性由超導量子干涉磁強計測定。圖5為樣品在300 K下升場和降場過程中的磁化(M-H)曲線。由該圖可知，隨著磁場強度H的上升，磁化強度M與之呈線性關(guān)系，說明樣品具有順磁性，這是由于Gd3+的4f層擁有7個未成對電子，其磁化率χ=6.105×10-5emu·g-1·Oe-1。

2.4熒光光譜性質(zhì)

Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES微球的熒光光譜如圖6所示，圖6左邊是以613 nm為監(jiān)控波長測得的Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES激發(fā)光譜，激發(fā)光譜由200～300 nm的激發(fā)帶和幾組銳形激發(fā)峰構(gòu)成。寬激發(fā)帶的峰值波長位于250 nm左右，來自于電荷遷移態(tài)，274 nm的銳峰屬于Gd3+的8S7/2→6I11/2的躍遷，由此可以看出在Gd2(CO3)3@SiO2@APTES中存在較好的能量傳遞，最強吸收在396 nm，屬于典型的Eu3+(7F0→5L6)吸收。圖6右邊是以396 nm為激發(fā)波長測得的Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES發(fā)射光譜，由592、613、650、697 nm的發(fā)射峰所構(gòu)成，分別對應(yīng)Eu3+的5D0→7F1，5D0→7F2，5D0→7F3，5D0→7F4躍遷，其中613 nm的熒光最強，呈現(xiàn)Eu3+的特征紅色。

圖5　Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES納米粒子的M-H曲線Fig.5　M-H plot of the Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES nanoparticles

圖6　Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES的熒光光譜圖Fig.6　Optical properties of Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES nanoparticles

圖7為質(zhì)量濃度為100 μg·mL-1Gd2(CO3)3∶Eu@ SiO2@APTES溶液作用NCI-H460肺癌細胞4 h后在488 nm的藍光激發(fā)下，觀察在明場(中)、暗場(左)和疊加場(右)下的熒光顯微成像照片。結(jié)合明場和暗場中的成像，可見紅色熒光是由 Gd2(CO3)3∶Eu @SiO2@APTES納米微球發(fā)出的，這表明Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES納米微球能成功穿透細胞膜，對NCI-H460肺癌細胞成功標記。

2.5細胞毒性

本實驗采取Mosmann的MTT(四唑鹽)比色法量化細胞毒性。將不同濃度的納米粒子與大鼠腎臟細胞共孵24 h，用酶標儀測定各孔在490 nm波長下的吸光度A值，由MTT法可知，吸光度值和活細胞數(shù)成正比，即吸光值越大，活細胞數(shù)目越多。從圖7可知，在100～400 μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)，不同濃度顆粒對吸光度值的影響不大，沒有明顯的變化規(guī)律，在粒子濃度達到400 μg·mL-1時，細胞活力仍可達90%以上，表明其對細胞的毒性作用較弱。

圖7　Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES納米粒子與肺癌細胞共孵4后熒光顯微照片:(a)暗場;(b)明場;(c)疊加場Fig.7　Confocal microscope images of NCI-H460 cell incubated with Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES NPs:(a)Fluorescence images under 488 nm wavelength excitation;(b)Bright-field images;(c)Merged image

圖8　不同濃度Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES NPs溶液作用大鼠腎細胞24h后對應(yīng)的細胞相對活力圖Fig.8　Cell viability(%)estimated by MTT proliferation tests versus the concentration of Gd2(CO3)3∶Eu@ SiO2@APTES NPs

3　結(jié)　論

采用均相沉淀法合成了Gd2(CO3)3∶Eu納米微球，再利用St?ber法對微球表面包覆SiO2和進一步氨基化。結(jié)果表明：Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES復合粒子為球形核殼結(jié)構(gòu)，核的直徑大約為150 nm，殼層的厚度為30 nm。磁性和熒光分析表明，粒子具有優(yōu)越的順磁性，在紫外光激發(fā)下，粒子在613 nm有較強發(fā)射，屬于Eu3+的特征紅光。共聚焦成像結(jié)果表明粒子能成功標記NCI-H460肺癌細胞，MTT毒性分析表明粒子濃度高達400 μg·mL-1時，細胞仍呈現(xiàn)良好的活性，因此，該磁共振-熒光雙模式探針有望用于生物醫(yī)學領(lǐng)域。

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Synthesis and Properties of Paramagnetic-Fluorescent Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES Core-Shell Structured Microspheres

WU Yan-Li1XU Xian-Zhu2WEN Jia1XIAO Qiang＊,1LI Yong-Xiu＊,3
(1Jiangxi Key Laboratory of Organic Chemistry,Jiangxi Science and Technology Normal University,Nanchang 330013,China) (2College of Life Science,Jiangxi Normal University,Nanchang 330022,China) (3College of Chemistry,Nanchang Universtiy,Nanchang 330031,China)

Monodisperse core-shell structured Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES microsphere was successfully prepared via the st?ber method by coating a layer of silica on the surface of Gd2(CO3)3∶Eu microspheres which derived from a simple urea assisted coprecipitation method.Their structural,optical and magnetic properties were investigated using SEM,TEM,XRD,FTIR,PL,and MPMS.The results indicated that the microspheres with general 30 nm shell thickness and 150 nm core size has spherical morphology with smooth surface and narrow size distribution. The paramagnetic property of the synthesized Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES microspheres were confirmed with its linear hysteresis plot(M-H).The synthesized microspheres can enter into living cancer cells and emit orange-red luminescence light due to the5D0→7F2transition of the Eu3+ions,and Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES microspheres showed no cell cytotoxicity or adverse affect on kidney cell growth under high dose up to 400 μg·mL-1.Therefore, Gd2(CO3)3∶Eu@SiO2@APTES microspheres provides the dual modality of optical and magnetic resonance imaging.

paramagnetic;fluorescent;bifunctional microsphere;core-shell structure;urea assisted coprecipitation method

O614.33+8

A

1001-4861(2015)06-1125-06

10.11862/CJIC.2015.154

2014-12-03。收修改稿日期：2015-02-09。

江西省教育廳一般項目(No.GJJ14578，GJJ13216)，江西省科技支撐項目(No.20142BBF60008)資助。

＊通訊聯(lián)系人。E-mail：wanny118@126.com，yxli@ncu.edu.cn；會員登記號：S06NS032M1204。