莉芙敏治療圍絕經(jīng)期綜合征的安全性和療效研究

張 琴，莊宗恒，陳 藤

1.成都市第四人民醫(yī)院 婦科（成都 610036）；2.成都市第四人民醫(yī)院 超聲科（成都 610036）

婦女圍絕經(jīng)期綜合征是常見(jiàn)的婦科疾病，嚴(yán)重影響患者的生活、工作和家庭。激素替代療法（HRT）能明顯緩解圍絕經(jīng)期癥狀，但其不良反應(yīng)，如卒中、血栓、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等風(fēng)險(xiǎn)也值得重視［1］。替勃龍（7－甲基異炔諾酮）是人工合成的組織特異性甾體，激素活性較弱，也能緩解圍絕經(jīng)期癥狀，改善骨代謝、情緒和性欲，但其不良反應(yīng)，如子宮內(nèi)膜增厚、乳房脹痛和陰道流血也不少見(jiàn)［2－3］。因此，以上兩種藥物臨床應(yīng)用受限。黑升麻異丙醇提取物（莉芙敏）是天然藥物，在緩解婦女圍絕經(jīng)期綜合征方面有一定療效，且服藥方便、不良反應(yīng)較?。?］，近年已受到關(guān)注和重視。本研究以替勃龍為對(duì)照，觀察莉芙敏對(duì)圍絕經(jīng)期綜合征的療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年3月至2014年3月成都市第四人民醫(yī)院婦科門(mén)診就診，主訴有潮熱、出汗和心煩的絕經(jīng)婦女98例，年齡46～55歲。按就診時(shí)間用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各49例，其中觀察組給予口服莉芙敏片［（黑升麻根莖的異丙醇提取物；進(jìn)口藥注冊(cè)證號(hào)Z20080002，德國(guó)Schaper ＆Brummer公司生產(chǎn)，20mg／片生藥（批號(hào)824821）］。對(duì)照組給予口服替勃龍片（南京歐加農(nóng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20051085，2.5mg／片）。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)和絕經(jīng)時(shí)間方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者均同意遵照試驗(yàn)要求并簽署知情同意書(shū)，且研究方案經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）絕經(jīng)1年以上；Kupperman絕經(jīng)期指數(shù)（KMI）總分≥15分；2）性激素包括測(cè)定符合絕經(jīng)范圍，促卵泡生成素（FSH）＞40mIU／mL，雌二醇（E2）＜20pg／mL；3）無(wú)性激素補(bǔ)充禁忌證，既往無(wú)性激素補(bǔ)充治療史；4）乳腺檢查無(wú)異常，無(wú)糖尿病，無(wú)肝腎功能損害及血栓性疾病。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）既往有糖尿病史；2）存在嚴(yán)重或不穩(wěn)定狀態(tài)的軀體疾病；3）曾服用雌激素，抗抑郁、抗精神病或含有其成分的藥物，或有精神性疾病及器質(zhì)性腦病等病史；4）原因不明的子宮出血；5）宮頸細(xì)胞涂片提示宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅰ～Ⅲ級(jí)或?qū)m頸癌；6）子宮內(nèi)膜厚度≥5mm。

1.3 研究方法

觀察組口服莉芙敏片20mg，2次／d；對(duì)照組口服替勃龍2.5mg／d；兩組均連續(xù)服藥12周，并評(píng)價(jià)其療效及安全性。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組治療前、后3個(gè)月分別進(jìn)行KMI評(píng)分和陰道萎縮癥狀評(píng)分。陰道萎縮癥狀評(píng)分［5］包括陰道干澀、陰道瘙癢和性交痛，無(wú)癥狀0分、輕度1分、中度2分、重度3分，并由同一醫(yī)師通過(guò)問(wèn)診評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高表示癥狀越嚴(yán)重。對(duì)比治療前后圍絕經(jīng)期綜合征婦女的臨床癥狀，血FSH、黃體生成素（LH）、E2、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）及空腹血糖（FBG）的變化。以KMI評(píng)分總分為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，其各單項(xiàng)（包括潮熱出汗、失眠、感覺(jué)異常、抑郁、頭暈、疲倦乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒校┖完幍牢s癥狀評(píng)分為次要療效指標(biāo)。同時(shí)行乳房觸診，陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，宮頸細(xì)胞學(xué)涂片等檢查及判斷藥物不良事件。此外，對(duì)治療期間出現(xiàn)乳房脹痛患者，行近紅外線(xiàn)掃描乳腺檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 圍絕經(jīng)期癥狀

兩組治療后KMI評(píng)分總分及潮熱、大汗、失眠、神經(jīng)過(guò)敏、抑郁、眩暈、乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸等單項(xiàng)指標(biāo)得分均分別較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前兩組間和治療后兩組間各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

表1 治療前后KMI評(píng)分及單項(xiàng)評(píng)分比較（n＝49，±s）

表1 治療前后KMI評(píng)分及單項(xiàng)評(píng)分比較（n＝49，±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

總分 潮熱出汗 感覺(jué)異常組別失眠 焦躁 抑郁治療前 治療后觀察組 28.12±0.89 14.32±2.56＊ 7.12±2.62 3.26±2.68＊ 3.51±1.67 2.14±1.28＊ 3.92±1.17 2.71±1.12＊ 3.49±1.41 1.13±1.04＊ 1.60±0.91 0.72±0.37治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后＊對(duì)照組 27.74±0.92 14.18±2.72＊ 6.99±2.76 3.23±2.60＊ 3.46±1.61 2.16±1.30＊ 4.01±1.17 2.67±1.11＊ 3.39±1.37 1.12±1.03＊ 1.59±0.95 0.69±0.36＊頭暈 疲倦乏力 肌肉骨關(guān)節(jié)痛組別頭痛 心悸 皮膚蟻?zhàn)吒兄委熐?治療后觀察組 1.31±0.83 0.81±0.48＊ 1.71±0.80 0.90±0.67＊ 1.35±0.68 1.02±0.61＊ 1.55±0.61 1.09±0.78＊ 1.82±0.64 1.33±0.69＊ 1.33±0.51 1.08±0.66治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后＊對(duì)照組 1.33±0.80 0.84±0.46＊ 1.67±0.73 0.89±0.63＊ 1.34±0.72 1.07±0.59＊ 1.53±0.59 1.12±0.77＊ 1.80±0.71 1.34±0.70＊ 1.35±0.54 1.07±0.69＊

2.2 陰道萎縮癥狀

兩組治療后陰道萎縮癥狀評(píng)分總分及陰道干澀、陰道瘙癢和性交痛單項(xiàng)癥狀評(píng)分均分別較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但治療前兩組間和治療后兩組間各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 兩組治療前后陰道萎縮癥狀比較（n＝49，±s）

表2 兩組治療前后陰道萎縮癥狀比較（n＝49，±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05

組別 總分 陰道干澀 陰道瘙癢 性交痛治療前 治療后觀察組 6.2±0.6 3.1±0.4＊ 2.3±0.6 1.5±0.3＊ 2.0±0.4 1.6±0.3＊ 1.8±1.1 0.8±0.5治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后＊對(duì)照組 6.1±0.6 3.0±0.4＊ 2.4±0.6 1.6±0.3＊ 2.0±0.4 1.5±0.3＊ 1.7±1.0 0.7±0.5＊

2.3 性激素和代謝指標(biāo)

兩組治療后性激素（FSH、LH 和E2）、FBG、血脂（TC、TG、LDL和HDL）和肝腎功分別與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前、后兩組各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3和表4）。

表3 兩組治療前后性激素比較（n＝49，±s）

表3 兩組治療前后性激素比較（n＝49，±s）

組別 FSH／（mIU／mL）LH／（mIU／mL）E2／（pg／mL）治療前 治療后觀察組 55.82±12.67 56.12±13.43 38.46±8.43 39.02±9治療前 治療后 治療前 治療后.01 24.41±4.32 25.17±4.56對(duì)照組 56.11±12.81 57.35±14.04 37.87±8.45 38.64±8.98 25.17±4.47 25.74±4.64

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（n＝49，±s）

表4 兩組治療前后生化指標(biāo)比較（n＝49，±s）

FBG／（mmol／L）TC／（mmol／L）TG／（mmol／L）HDL／（mmol／L）組別LDL／（mmol／L）ALT／（U／L）Cr／（μmol／L）治療前 治療后觀察組 5.39±0.32 5.42±0.34 5.65±0.68 5.26±0.70 1.78±0.82 1.34±0.60 1.42±0.25 1.58±0.31 3.27±0.69 2.21±0.51 26.45±4.52 27.23±5.14 56.2±6.治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后74 58.7±6.84對(duì)照組 5.42±0.37 5.41±0.35 5.70±0.66 5.30±0.69 1.77±0.83 1.35±0.61 1.45±0.23 1.56±0.32 3.24±0.72 2.23±0.53 27.41±4.63 28.17±4.66 57.25±6.45 58.15±6.53

2.4 安全性

2.4.1 治療前兩組子宮內(nèi)膜厚度比較 治療前兩組子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組治療后子宮內(nèi)膜厚度較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組3例子宮內(nèi)膜厚度≥5mm，明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較（n＝49）

2.4.2 不良事件發(fā)生情況比較 1）陰道出血：觀察組未發(fā)生陰道出血，對(duì)照組陰道出血9例；2）乳房脹痛：觀察組乳腺脹痛5例（10.2%），對(duì)照組17例（34.7%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；所有患者治療結(jié)束1個(gè)月內(nèi)乳腺脹痛均消失；對(duì)有乳腺脹痛的患者治療結(jié)束3個(gè)月后行近紅外線(xiàn)掃描乳腺檢查，圖像示雙乳透光較好，血管走向分布無(wú)異常；3）兩組用藥前后宮頸涂片檢查均未發(fā)現(xiàn)不典型增生細(xì)胞或癌細(xì)胞。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征是婦科常見(jiàn)疾病，系卵巢功能衰退致神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制失衡而出現(xiàn)的一系列軀體及精神心理癥狀。發(fā)病早期，患者可見(jiàn)月經(jīng)紊亂及血管舒縮癥狀如潮熱、出汗，情緒改變?nèi)缂?dòng)易怒、焦慮不安、情緒低落、抑郁寡歡或不能自控，以及泌尿生殖道萎縮致反復(fù)發(fā)生尿路感染和性能力減退等。

HRT最先用于治療圍絕經(jīng)期綜合征，但長(zhǎng)期觀察后發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)較多，會(huì)增加卒中、血栓、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等風(fēng)險(xiǎn)［1］。為減少此類(lèi)不良反應(yīng)而人工合成的替勃龍是組織特異性甾體，本身激素活性較弱，其主要作用源于3個(gè)活性較大的代謝產(chǎn)物，其中3α－OH和3β－OH與雌激素受體有親和力，而Δ4異構(gòu)體與孕激素及雄激素受體有親和力，可緩解圍絕經(jīng)期癥狀，改善骨代謝、情緒和性生活。同時(shí)，替勃龍不刺激子宮內(nèi)膜，使用時(shí)不需加用孕激素保護(hù)子宮內(nèi)膜，子宮內(nèi)膜增厚和陰道出血率明顯低于以雌激素治療為主的 HRT，但仍不少見(jiàn)［2－3］。

目前認(rèn)為，莉芙敏無(wú)雌激素、孕激素和雄激素活性，也不屬于植物雌激素［6］。其作用機(jī)制尚未完全明確，可能與兼有組織選擇性雌激素激動(dòng)劑（在骨骼呈現(xiàn)雌激素樣作用）和拮抗劑（在乳腺、子宮內(nèi)膜呈現(xiàn)抗雌激素作用）的屬性有關(guān)，也可能與通過(guò)受體介導(dǎo)或受體調(diào)控（如5－羥色胺、γ－氨基丁酸和多巴胺受體）作用于中樞系統(tǒng)有關(guān)［7－8］。

本研究結(jié)果顯示，莉芙敏在改善圍絕經(jīng)期癥狀（潮熱、大汗、失眠、神經(jīng)過(guò)敏、抑郁、眩暈、乏力、骨關(guān)節(jié)痛、頭痛和心悸）和陰道萎縮癥狀方面與替勃龍相當(dāng)，與文獻(xiàn)報(bào)道［2，4，8－10］相一致。

子宮內(nèi)膜增厚是子宮內(nèi)膜病變的一個(gè)危險(xiǎn)因素，也是HRT和替勃龍治療中較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，因而治療中應(yīng)重視子宮內(nèi)膜的厚度。本研究中觀察組僅3例子宮內(nèi)膜的厚度超過(guò)5mm，明顯低于對(duì)照組的12例，且觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度較治療前無(wú)顯著增厚，而對(duì)照組則有顯著增厚，與文獻(xiàn)報(bào)道［4，9－10］相似，提示莉芙敏治療圍絕經(jīng)期綜合征較替勃龍安全性更高。

乳腺脹痛和陰道出血是影響患者治療的因素。本研究觀察組治療中乳腺脹痛發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，與報(bào)道［9－10］相似，且觀察組未出現(xiàn)陰道出血，而對(duì)照組有9例，與報(bào)道［4，10］一致。

本研究還顯示，莉芙敏和替勃龍對(duì)性激素、糖脂代謝和肝腎功能均無(wú)顯著影響，與報(bào)道一致［10－11］，表明這兩種藥在這些方面安全性良好。但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，替勃龍片2.5mg／d，治療8周后，患者FSH水平明顯下降，E2水平明顯上升，血脂也有變化，但在本研究中未見(jiàn)到相同或相似結(jié)果，其原因尚不明，還有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，治療圍絕經(jīng)期綜合征，莉芙敏和替勃龍療效相當(dāng)，但莉芙敏安全性更好。

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