清風感咳顆粒治療感染后咳嗽的隨機對照臨床試驗＊

蔣紅麗，蔡林莉，毛 兵，王 蕾，張瑞明

四川大學華西醫(yī)院 中西醫(yī)結合科（成都 610041）

咳嗽是呼吸?？崎T診就診的主要原因，以亞急性和慢性咳嗽為主。而感染后咳嗽（post－infectious cough，PIC）是亞急性咳嗽最常見病因［1］。國內(nèi)外咳嗽指南［2－3］推薦的短期應用鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥或減充血劑等為對癥治療，雖對部分患者有一定療效，但停藥后咳嗽易復發(fā)，還常伴有嗜睡、困倦等副作用。針對西醫(yī)發(fā)病機制不明確和治療尚無特異性的現(xiàn)狀，如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，盡快研制有效藥物，成為臨床迫切需求。

清風感咳顆粒是在多年臨床經(jīng)驗基礎上總結出的用于PIC的臨床有效方藥，由早期經(jīng)驗方“宣肺止咳劑”經(jīng)臨床使用和科研篩選精簡而成。本試驗采用多中心、隨機、雙盲以及安慰劑對照研究，評價清風感咳顆粒治療PIC的臨床療效及安全性，并對其劑量效應關系進行探索。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 診斷標準 參照我國咳嗽的診斷與治療指南（2009版）［3］PIC相關內(nèi)容制定：1）咳嗽出現(xiàn)前有呼吸道感染病史；2）臨床表現(xiàn)為刺激性干咳或咳少量白色黏液痰；3）通常持續(xù)3～8周；4）胸部X線檢查無異常；5）肺功能檢查正常；6）排除其他病因引起的咳嗽。參考中醫(yī)病證診斷療效標準［4］以及中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［5］，咳嗽風邪戀肺證相關內(nèi)容制定，主癥：咳嗽，次癥：1）咽癢不適、咳嗽遇風加重。2）咯痰黏少、咽干、胸悶；舌象：舌尖紅，苔白或黃；脈象：脈平或浮。以上主癥必備，次癥1）必備，2）具備1項或以上，結合舌脈，即可辨證為風邪戀肺證。

1.1.2 納入標準 1）符合PIC的西醫(yī)診斷；2）中醫(yī)辨證為風邪戀肺證；3）日間咳嗽癥狀計分≥2分和／或夜間咳嗽癥狀計分≥2分；4）病程3～8周；5）年齡18～65歲；6）受試者知情同意并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 1）合并心腦血管、肺、肝、腎和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病，或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋?。?）谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶＞1.5倍正常參考值上限；血肌酐異常；尿蛋白＞＋；血白細胞＜3.0×109／L或＞10.0×109／L；和／或中性粒細胞分類＞80%；3）體溫＞37.3℃者；4）近1月內(nèi)服用過與試驗藥物功能主治類似藥物患者；5）妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女；6）過敏體質或對該藥物已知成分過敏者；7）精神上或法律上的殘疾患者；8）近3月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗者。

1.1.4 剔除標準 1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者；2）未按試驗要求服用研究藥物（試驗藥物或安慰劑），依從性＜80% 或＞120%者；3）不能合作者，包括不按計劃完成隨訪者等。

1.2 方法

本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照以及多中心臨床研究。參與中心包括四川大學華西醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、南京市第一醫(yī)院、包頭市中心醫(yī)院，以及第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院，研究病例來源于5個中心的門診患者。采用區(qū)組隨機化方法，SAS統(tǒng)計軟件按1∶1∶1給定種子數(shù)，產(chǎn)生隨機數(shù)、相應的藥物及病例分配方案。隨機號采用不透光信封密閉，分別由四川大學華西醫(yī)院和北京岐黃臨床研究中心集中管理。根據(jù)臨床經(jīng)驗及前期臨床試驗［6－7］，估計試驗組及對照組愈顯率分別為40%和10%。取α＝0.05，β＝0.1（檢驗效能＝90%），根據(jù)公式n＝2（Uα＋Uβ）2P（1－P）／（P1－P0）2，并考慮到試驗中可能的脫落／剔除（約10%），最終總樣本量為180例。

患者按1∶1∶1的比例分配：低劑量組（A組）60例、高劑量組（B組）60例、安慰劑組（C組）60例。治療方案：A組：清風感咳顆粒6g／次加清風感咳顆粒安慰劑6g／次，2次／d，溫水沖服；B組：清風感咳顆粒12g／次，2次／d，溫水沖服；C組：清風感咳顆粒安慰劑12g／次，2次／d，溫水沖服。療程均為10d。試驗期間不得同時使用與本病治療有關的中西藥物（包括方案規(guī)定以外的其他抗生素、抗病毒藥及同類中藥等）和其他治療方法。合并其他疾病必須繼續(xù)用藥的其他藥物和治療方法，已在合并用藥表中詳細記錄藥名（或其他療法名）、用法、用量和時間等。

結局指標：1）咳嗽評分?？人栽u分采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）法，為受試者主觀咳嗽程度分級，即準備100mm的垂直標尺，0刻度規(guī)定為最小即無咳嗽，100mm刻度規(guī)定為最大和無法忍受的咳嗽，讓受試者在認為能夠反映咳嗽水平處做一標記，以標記處讀數(shù)作為咳嗽程度記分。數(shù)值越大，表示咳嗽程度越重。2）中醫(yī)證候療效評價標準。痊愈：中醫(yī)證候臨床癥狀基本消失，療效指數(shù)為≥95%；顯效：中醫(yī)證候臨床癥狀明顯改善，70%≤療效指數(shù)＜95%；有效：中醫(yī)證候臨床癥狀改善，30%≤療效指數(shù)＜70%；無效：中醫(yī)證候臨床癥狀無改善，療效指數(shù)＜30%。中醫(yī)證候療效指數(shù)：（治療前中醫(yī)癥狀積分－治療后中醫(yī)癥狀積分）／治療前中醫(yī)癥狀積分。3）中醫(yī)證候評分指標，共6個。①咳嗽：無，0分；白天間斷咳嗽，或入睡時短暫咳嗽，不影響工作生活，2分；白天咳嗽或見夜間咳嗽，尚能堅持工作，4分；晝夜頻咳或陣發(fā)，影響工作和休息，6分。②咽癢不適：無，0分；咽微癢，1分；咽癢欲咳，咳后緩解，2分；咽癢明顯，咳后不緩解，3分。③咽干：無，0分；偶覺咽干，1分；時覺咽干，2分；明顯，持續(xù)不解，3分。④胸悶：無，0分；輕微胸憋，1分；胸悶明顯，時有太息，2分；胸悶如窒，3分。⑤咳嗽遇風加重：無，0分；有，2分。⑥咯痰黏少：無，0分；有，2分。舌象脈象不計分。4）不良事件發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SAS 6.12軟件進行統(tǒng)計分析。定量指標列出樣本數(shù)、均數(shù)±標準差（±s）或中位數(shù)，采用方差分析／Wilcoxon秩和檢驗對3組進行比較；定性指標列出頻數(shù)及百分數(shù)，并采用χ2檢驗／精確概率法進行比較。中醫(yī)證候療效采用按中心分層的CMHχ2檢驗對3組進行比較；咳嗽積分和中醫(yī)證候積分采用配對t檢驗／符號秩檢驗進行組內(nèi)比較，采用方差分析／秩和檢驗對3組治療后相對于基線的變化進行組間比較。所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較

本試驗共入組180例（A組60例、B組60例、C組60例），其中入組后沒有接受治療或用藥情況不詳7例，入組后至少接受1次治療173例（A組57例、B組57例、C組59例）。男72例，女101例；年齡22～69歲；病程21～56d。3組基線的人口學資料、生命體征、一般情況和療效相關指標等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。

2.2 臨床療效評價

2.2.1 咳嗽VAS評分 治療10d后，與基線的差值（治療10d－基線）A組為（－4.2±2.1）分，B組為（－4.8±2.0）分，C組為（－2.6±2.3）分，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。進一步兩兩比較，結果顯示：A組與C組、B組與C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A組與B組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療效果：B組＞A組＞C組（表1）。

表1 治療10d咳嗽VAS評分變化情況（分，±s）

表1 治療10d咳嗽VAS評分變化情況（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值A組57 6.0±1.4 1.8±1.9 －4.2±2.1 B組 57 5.9±1.2 1.1±1.7 －4.8±2.0 C組59 6.0±1.3 3.4±2.1 －2.6±2.3

2.2.2 中醫(yī)證候療效 治療10d后，愈顯率A組59.7%，B組82.5%，C組27.1%，經(jīng)CMHχ2檢驗，3組差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000 2）；總有效率A組89.5%，B組96.5%，C組71.2%，經(jīng)CMHχ2檢驗，3組差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.004 6）。治療效果：B組＞A組＞C組（表2）。2.2.3 中醫(yī)證候積分 治療10d后，與基線的差值（治療10d－基線）A 組（－8.5±3.7）分，B組（－9.5±3.0）分，C組（－5.8±4.5）分，組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。兩兩比較結果顯示，A組與C組、B組與C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；A組與B組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療效果：B組＞A組＞C組（表3）。

表2 治療10d中醫(yī)證候療效比較［n（%）］

表3 治療10d中醫(yī)證候積分變化情況（分，±s）

表3 治療10d中醫(yī)證候積分變化情況（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后 差值A組57 12.0±2.6 3.5±3.5 －8.5±3.7 B組 57 11.5±2.1 2.0±3.0 －9.5±3.0 C組59 12.0±2.2 6.2±4.0 －5.8±4.5

2.2.4 單項中醫(yī)癥狀治療前后變化情況 治療10d后，咳嗽、咽癢不適、咳嗽遇風加重、咯痰黏少、咽干明顯好轉，與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。胸悶無明顯好轉，與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 不良事件

試驗期間，不良事件發(fā)生率 A組4／57（7.0%），B組4／57（7.0%），C組1／59（1.7%），組間差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.331 3）。均無嚴重不良事件發(fā)生。

3 討論

《內(nèi)經(jīng)》言：“風盛則癢”，咽癢者，或為外感風邪未盡，風邪襲于肺，肺氣壅遏不宣，清肅之令失常，氣道不利，肺氣上逆，因而引起咳嗽，日久風邪內(nèi)伏，外風引動亦引發(fā)咳嗽，故證屬風邪犯肺、肺氣上逆，雖表證已解，但風邪未盡，肺氣宣降失司，咽癢咳嗽，患者多為不慎染風寒之疾或因受涼罹患感冒，經(jīng)治療后外感表證已除，而遺留咳嗽遷延不愈。隋代巢元方《諸病源候論·咳嗽候》亦有“風咳，欲語因咳，言不得竟是也”。因此，PIC當屬外感咳嗽范疇，為“頑咳”、“久咳”、“風咳”。以外感風邪為主要病因，“風邪束肺，肺失宣降”為主要病機，治療PIC思路當從風論治，以宣肺止咳為主要治則。

清風感咳顆粒由麻黃、青風藤、百部和紫菀組成。方中麻黃辛、微苦，溫，入肺、膀胱經(jīng)。具有發(fā)汗解表、宣肺散邪和止咳平喘之功效，為宣肺要藥，方中首選麻黃，既宣通肺氣之郁閉，又可平肺氣之上逆。青風藤苦、辛，平，歸肝、脾經(jīng)。具祛風通絡之功，多用治風濕痹痛之癥，入本方取其祛風力宏之性，助麻黃疏散風邪。百部甘潤苦降、微溫不燥，專功潤肺感咳。紫菀甘潤苦泄，性溫而不熱，質潤而不燥，長于潤肺下氣、開肺郁，化痰濁而止咳，凡咳嗽之證皆可用之。兩藥均入肺經(jīng)，常相須為用。本方中麻黃主宣，紫菀、百部主降有助肺司宣降之機。

本試驗結果提示，清風感咳顆粒能有效緩解PIC（風邪戀肺證）患者的咳嗽，減輕咽癢、咽干和口干等中醫(yī)癥狀。治療10d后，A組、B組和C組的總有效率分別為8 9.5%、96.5%和71.2%，其中高劑量組總有效率略高于其他中藥制劑［8－9］，安慰劑組總有效率與國內(nèi)另一安慰劑研究（73.8%）［9］相似，提示安慰劑亦具有一定的臨床療效。這可能與患者的心理作用、疾病自愈性及安慰劑效應等有關［10］。

本試驗不足包括：所研究疾病有自愈傾向，但試驗未設置空白組，不能準確反映安慰劑效應；試驗涉及的咳嗽VAS評分，在一定程度上受患者主觀判斷的影響，缺乏客觀性；本試驗僅研究藥物的臨床療效，尚缺乏其作用機制的探索。

［1］Kwon NH，Oh MJ，Min TH，etal.Causes and clinical features of subacute cough［J］.Chest，2006，129（5）：1142－1147.

［2］Braman SS.Postinfectious cough： ACCP evidence－based clinical practice guidelines［J］.Chest，2006，129（1）：138－146.

［3］中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南（2009版）［J］.中華結核和呼吸雜志，2009，32（6）：407－413.

［4］國家中醫(yī)藥管理局.中醫(yī)病證診斷療效標準［S］.南京：南京大學出版社，1994：1－2.

［5］鄭筱萸，主編.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002.

［6］史利卿，劉志國，席寧，等.宣肺止咳方治療呼吸道病毒感染后咳嗽臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥大學學報：中醫(yī)臨床版，2004，11（3）：9－10.

［7］馬建嶺，史利卿，席寧.祛風宣肺顆粒治療感染后咳嗽60例臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2007，30（1）：67－69.

［8］張燕萍，晁燕，苗青，等.蘇黃止咳膠囊治療感冒后咳嗽的隨機對照研究［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2008，28（8）：698－701.

［9］吳蕾，許銀姬，陳遠彬，等.風寒方治療感染后咳嗽85例多中心雙盲隨機對照臨床研究［J］.中醫(yī)雜志，2013，54（22）：1917－1921.

［10］Eccles R.Importance of placebo effect in cough clinical trials［J］.Lung，2010，188（1）：53－61.