胡 斌 侯艷麗 馬秀梅 曹鴻斌 葉 明 白永瑞*
胰腺癌三維適形放射治療與γ射線(xiàn)體部立體定向放射治療加量療效分析
胡 斌①侯艷麗①馬秀梅①曹鴻斌①葉 明①白永瑞①*
目的:回顧性分析61例胰腺癌患者行常規(guī)三維適形放射治療、隨后縮野行放射治療加量或γ射線(xiàn)體部立體定向放射治療加量的療效差異。方法:將61例胰腺癌患者按治療方法分為三維適形放療加量治療組21例(三維-CRT組)和γ射線(xiàn)體部立體定向放療加量治療(SBRT加量組)40例。對(duì)61例胰腺癌患者先行常規(guī)三維適形放療(胰腺病灶+腹膜后淋巴結(jié)引流區(qū)域,TD40 Gy/20 Fx)后重新掃描;其中三維-CRT組針對(duì)胰腺病灶及腹膜后腫大淋巴結(jié)放射治療加量至TD46~50 Gy;SBRT加量組使用γ射線(xiàn)體部立體定向放射治療加量治療追加14~16 Gy,共7~8次。結(jié)果:兩組總中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月,1年總生存率為44.95%。單因素分析顯示,卡氏評(píng)分(KPS)≥90分、接受過(guò)化療及女性患者療效更佳,其中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=8.992,x2=4.056,x2=3.953;P<0.05)。三維-CRT組與SBRT加量組的中位生存時(shí)間分別為7.5個(gè)月和13.0個(gè)月,兩組治療相關(guān)急性和后期副反應(yīng)無(wú)差異。結(jié)論:適形放射治療加γ射線(xiàn)立體定向放射治療加量對(duì)于局部晚期胰腺癌患者而言耐受性好,有提高患者生存期的趨勢(shì)。放射治療前KPS評(píng)分高、放射治療聯(lián)合化療以及女性患者可能獲得更好的療效。
胰腺癌;三維適形放療;γ射線(xiàn)體部立體定向放療
[First-author’s address] Department of Radiation Oncology, Ren Ji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127, China.
胰腺癌是目前惡性程度最高的腫瘤之一。近年來(lái)統(tǒng)計(jì)表明,胰腺癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中排列為第7位,病死率在第6位,且逐年升高[1-2]。目前,約占85%的胰腺癌患者確診時(shí)已處于晚期而無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì);根治性手術(shù)切除患者有15%~20%可獲長(zhǎng)期生存[3]。對(duì)于確診時(shí)因局部進(jìn)展、浸潤(rùn)而無(wú)法切除的局部進(jìn)展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)患者而言,主要治療模式為全身化療或聯(lián)合放射治療[4]。本研究回顧性分析LAPC患者接受三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy,CRT)的基礎(chǔ)上追加與不追加γ射線(xiàn)體部立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy,SBRT)的治療效果。
1.1 一般資料
選取2005年9月至2012年5月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院就診的LAPC患者61例,其中男性35例,女性26例;年齡37~83歲,中位年齡為66歲。將全組患者按治療方法分為三維-CRT組(21例)和SBRT加量組(40例)。三維-CRT組使用常規(guī)三維適形放療加量至TD 46~50 Gy;SBRT加量組使用γ射線(xiàn)體部立體定向放療加量治療,PTV=GTV+5 mm,以50%等劑量曲線(xiàn)為PTV處方劑量,每次2 Gy,計(jì)劃追加16 Gy,總劑量至56 Gy。
治療前卡氏性能量表(Karnofsky performance scale,KPS)評(píng)分為60~90分,中位值90分。腫瘤位于胰頭部38例,胰腺體尾部23例。按照美國(guó)抗癌協(xié)會(huì)(american joint committee on cancer,AJCC)胰腺癌腫瘤、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis,TNM)分期標(biāo)準(zhǔn),ⅡA期(T3N0)6例,ⅡB期(T1-3N1)4例,Ⅲ期(T4N0-1)51例。全組患者中1例行胰腺腫塊穿刺明確病理(低分化腺癌);18例行手術(shù)探查無(wú)法切除行短路或開(kāi)關(guān)術(shù),其中4例術(shù)中活檢,2例證實(shí)低分化腺癌。未行手術(shù)探查的患者經(jīng)外科會(huì)診,認(rèn)為不能手術(shù)切除。全組患者中51例血清糖類(lèi)抗原CA19-9升高(45.32~4968.8 U/ml),6例CA19-9正常,4例CA19-9資料缺失。全組患者中10例行PET/ CT檢查輔助診斷。
兩組患者性別、年齡、KPS評(píng)分、臨床分期等統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)顯著差異,具有可比性。
1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)
采用第6版AJCC腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn):①病理證實(shí)的、手術(shù)無(wú)法切除的或拒絕手術(shù)治療的胰腺癌(T1-4、N0-1);②CT/MRI或PET/CT證實(shí)胰腺腫塊,結(jié)合臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)CA19-9升高、臨床診斷為局部進(jìn)展期胰腺癌患者;③KPS評(píng)分≥60分。
1.3 治療設(shè)備和治療方法
應(yīng)用瑞典醫(yī)科達(dá)公司Precise直線(xiàn)加速器進(jìn)行三維適形放療,深圳奧沃公司體部γ刀進(jìn)行γ射線(xiàn)立體定向放療加量[5]。定位時(shí)均口服濃度為3%泛影葡胺約500~1000 ml,并靜脈推注碘造影劑。常規(guī)三維適形放療采用負(fù)壓真空模型墊固定體位,γ射線(xiàn)體部立體定向放射治療加量時(shí)采用專(zhuān)用定位刻度床,采用GE Hispeed雙排螺旋CT掃描,層距和層厚5 mm。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)為CT、MRI或PET/ CT所示腫瘤范圍,包括胰腺病灶+后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶。臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)為胰腺周?chē)现粮伍T(mén)下到十二指腸水平部腹主動(dòng)脈周?chē)鷧^(qū)域淋巴引流區(qū)。所有患者先接受常規(guī)三維適形放射治療,照射范圍PTV=CTV+10 mm,每次2 Gy,1次/d,每周5次,TD40 Gy/20 Fx。隨后重新掃描定位,針對(duì)胰腺病灶及腹膜后腫大淋巴結(jié)放射治療加量。61例患者中,有36例患者在放射治療前后接受過(guò)全身或介入化療,藥物包括吉西他濱(GEM)和5-Fu類(lèi)藥物(5-Fu、FUDR、卡培他濱、替吉奧),其中1例為28個(gè)療程,其余35例為1~11個(gè)療程。中位療程為3個(gè)療程,兩組患者接受化療情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
1.4 療效和不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
療效觀察指標(biāo)包括患者的臨床癥狀、放射治療反應(yīng)及生存時(shí)間等。胰腺癌患者臨床癥狀主要表現(xiàn)上腹部疼痛,疼痛量化評(píng)估按數(shù)字分級(jí)法(NRS),0為無(wú)痛,1~3為輕度疼痛,4~6為中度疼痛,7~10為重度疼痛。疼痛程度減輕為部分緩解,從有疼痛至無(wú)痛者為完全緩解。以美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National cancer institute,NCI)的常見(jiàn)治療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events v3.0. CTCAE v3.0)和美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織(radiation therapy oncology group,RTOG)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)定治療不良反應(yīng)分級(jí)。
1.5 隨訪(fǎng)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
患者放療后1、3、6、12、18及24個(gè)月門(mén)診隨訪(fǎng),對(duì)于未能門(mén)診隨訪(fǎng)者,采用電話(huà)隨訪(fǎng)或信訪(fǎng)方式。數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0軟件,Kaplan-Meier法計(jì)算患者生存,Logrank法檢驗(yàn)各因素分組間生存差異性比較,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COX回歸分析進(jìn)行單因素、多因素分析、卡方檢驗(yàn)分析組間差異。生存時(shí)間為患者放射治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪(fǎng)的時(shí)間。
2.1 照射劑量
三維-CRT組照射劑量為18~50 Gy,中位照射劑量46 Gy;SBRT加量組適形放射治療照射劑量為10~50 Gy,中位照射劑量40 Gy,γ射線(xiàn)立體定向放射治療追加中位劑量為16 Gy(追加劑量10~30 Gy),總劑量為40~65 Gy,中位56 Gy。
2.2 治療效果
兩組61例患者中,有46例患者伴有輕-重度疼痛,經(jīng)治療后13例(占28.3%)患者完全緩解,31例(占67.4%)部分緩解,2例(占4.3%)無(wú)效。兩組患者隨訪(fǎng)時(shí)間為1~85.3個(gè)月,中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.0個(gè)月。全組生存時(shí)間1~85.3個(gè)月,中位生存時(shí)間11.3個(gè)月;兩組1年生存率為44.95%。生存曲線(xiàn)如圖1所示。
圖1 全組患者總生存曲線(xiàn)圖
三維-CRT組與SBRT加量組中位生存時(shí)間分別為7.5個(gè)月(3.5~71.4個(gè)月),13.0個(gè)月(2.7~85.3個(gè)月),1年生存率分別為21.4%,56.6%,兩組相比無(wú)差異;兩組生存曲線(xiàn)如圖2所示。
圖2 三維-CRT組與SBRT加量組生存曲線(xiàn)圖
單因素分析顯示生存時(shí)間可能與放射治療前KPS評(píng)分、是否接受了化療及性別有關(guān),其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=8.992,x2=4.056,x2=3.953;P<0.05) (見(jiàn)表1)。
表1 生存時(shí)間單因素分析結(jié)果(%)
多因素分析顯示放射治療后生存時(shí)間與放射治療前KPS有關(guān)。KPS≥90分患者預(yù)后較好(P=0.004)。生存曲線(xiàn)如圖3、圖4和圖5所示。
圖3 治療前KPS評(píng)分對(duì)生存率的影響曲線(xiàn)圖
圖4 化療對(duì)生存率的影響曲線(xiàn)圖
圖5 性別對(duì)生存率的影響曲線(xiàn)圖
隨訪(fǎng)中,出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中三維-CRT組7例,SBRT加量組23例,其中肝轉(zhuǎn)移19例(同時(shí)合并肺轉(zhuǎn)移2例,合并腹水1例),腹水及腹膜轉(zhuǎn)移6例,肺轉(zhuǎn)移3例,骨轉(zhuǎn)移1例,盆腔轉(zhuǎn)移1例。局部復(fù)發(fā)的患者中三維-CRT組3例,SBRT加量組4例。末次隨訪(fǎng)死亡患者中三維-CRT組19例,SBRT加量組33例。生存患者中三維-CRT組2例,SBRT加量組7例。死亡原因中局部復(fù)發(fā)三維-CRT組3例,SBRT加量組1例;遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腹水9例;全身衰竭25例;上消化道出血6例,余8例不詳。
2.3 不良反應(yīng)
兩組患者共3例(占4.9%)出現(xiàn)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ級(jí)急性放射治療反應(yīng),其中1例患者在放射治療過(guò)程中惡心、嘔吐癥狀明顯,伴血淀粉酶升高,無(wú)法耐受而終止放射治療(26 Gy);1例在放射治療18 Gy/9 Fx時(shí)出現(xiàn)黃疽加重伴高熱,中止放射治療轉(zhuǎn)外科行膽道支架置入術(shù)。1例伴梗阻性黃疸,放射治療10 Gy/5 Fx后行ERCP膽管支架置入,隨后改SBRT放射治療加量總劑量(total dose,TD)30 Gy/10 Fx。其余放射治療相關(guān)副反應(yīng)Ⅰ~Ⅱ級(jí),在積極處理后完成放射治療計(jì)劃。
胰腺癌預(yù)后差,對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者,僅行姑息性胃或膽汁分流中位生存期僅3~6個(gè)月[7]。放射治療和化療可以使LAPC患者的中位生存時(shí)間增加到9~13個(gè)月[8]。
胰腺癌放射治療不敏感,使用傳統(tǒng)放射治療技術(shù),因周?chē)=M織耐受劑量限制,無(wú)法給予胰腺腫瘤高劑量的放射治療,故療效較差。近年來(lái),放射治療技術(shù)發(fā)展迅速,SBRT、射波刀(Cyber Knife)、三維適形放療以及γ射線(xiàn)立體定向放射治療均可在保護(hù)正常組織的同時(shí)給予靶區(qū)高劑量照射,胰腺癌治療療效有所提高,明顯優(yōu)于傳統(tǒng)放療。于金明等[10]報(bào)道,對(duì)不能手術(shù)的胰頭癌患者13例采用X射線(xiàn)立體定向放射治療,僅照射胰腺病灶區(qū)分割劑量為5~7 Gy,隔日1次,5~8次不等,70%~90%劑量曲線(xiàn)包繞靶區(qū),TD 40~48 Gy,1年、2年生存率分別為92.3%和70.0%。夏廷毅等[11]報(bào)道,采用γ射線(xiàn)立體定向放療治療52例中、晚期II~I(xiàn)V期胰腺癌患者,僅照射胰腺病灶,胰頭癌3~4 Gy/Fx,胰體尾癌4~5 Gy/Fx,5次/周,腫瘤邊緣總劑量40~51 Gy,腫瘤中心區(qū)域80~102 Gy,1年、2年生存率分別為56.5%和23.1%。根據(jù)生物有效劑量(biologically effective dose,BED)推算(公式1):
放射治療等效劑量(公式2):
上述報(bào)道中靶區(qū)劑量相對(duì)傳統(tǒng)放射治療有明顯提高,表明在周?chē)=M織耐受的情況下,胰腺癌局部放射治療劑量的提高能帶來(lái)良好的療效。
對(duì)LAPC采用IMRT或三維-CRT放射治療,是否行預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)照射尚無(wú)共識(shí),F(xiàn)lorence等[14]建議行胰腺腫塊局部放射治療,1.8 Gy或2 Gy/ Fx,建議TD為50~54 Gy;如行預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)照射則建議TD<50.4 Gy。預(yù)防性淋巴結(jié)引流區(qū)域照射將提高放射治療的毒副作用,是否能提高療效尚有待進(jìn)一步前瞻性研究。Kim等[15]對(duì)LAPC進(jìn)行前瞻性研究,對(duì)一組19例患者僅給予射波刀治療,劑量為33~39 Gy/3 Fx;對(duì)另一組21例患者則在外照射之后(40 Gy/20 Fx)用射波刀進(jìn)行局部加量13~19 Gy/單次。結(jié)果顯示,兩組中位生存期和1年總生存率分別為10個(gè)月和21.1%;13個(gè)月和57.9%。雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但后組擬具有更好的預(yù)后趨勢(shì)。
本研究回顧性分析病例中,SBRT加量組在常規(guī)適形放射治療劑量40 Gy的基礎(chǔ)上,針對(duì)重新定位后的GTV追加劑量,以50%等劑量曲線(xiàn)為PTV處方劑量,2 Gy/Fx,追加16 Gy/8次,腫瘤邊緣劑量TD 56 Gy,腫瘤中心區(qū)域EQD2=77.3 Gy。結(jié)果顯示,中位生存期SBRT加量組明顯高于三維-CRT組,分別為13.0個(gè)月和7.5個(gè)月;1年生存率分別為56.7%和21.4%,雖然有提高生存率的趨勢(shì),但由于病例數(shù)較少,統(tǒng)計(jì)學(xué)上未顯示出差異。除3例患者在放射治療的早期無(wú)法耐受治療外,兩組其余病例并未觀察到嚴(yán)重的早期和后期治療相關(guān)副反應(yīng)。分析患者死因,有隨訪(fǎng)記錄的53例患者,僅4例死于局部復(fù)發(fā),其中SBRT加量組1例,三維CRT組3例,表明局部劑量的提高能帶來(lái)更好的局部控制率。
放射治療聯(lián)合化療對(duì)提高患者生存是否獲益,文獻(xiàn)中存在不同結(jié)果。FFCD/SFRO研究[16]中三維適形放射治療TD 60 Gy同步化療(DDP+5-Fu),隨后再用GEM化療,中位生存期8.6月,1年生存率32%。而單用GEM患者為13個(gè)月,1年生存率53%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)60 Gy的劑量導(dǎo)致放射并發(fā)癥較多,增加了死亡,降低了生存期。ECOG 4201試驗(yàn)中單用GEM與GEM+放射治療比較,放射治療TD 50.4 Gy,結(jié)果顯示放、化療的中位生存期長(zhǎng)于單用化療,分別為11.1個(gè)月和9.2個(gè)月;1年生存率提高,分別為50%和32%[17]。Huguet回顧性研究中,181例患者先行4周期化療,化療后53例疾病進(jìn)展,隨后未進(jìn)展的128例分成放、化療同步(72例)和化療(56例)2組。最終結(jié)果放、化療同步和化療組的無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survivall,PFS)分別是10.8個(gè)月和7.4個(gè)月;總生存期(overall survival,OS)分別為15.0個(gè)月和11.7個(gè)月,放、化療同步的PFS及OS均明顯提高[18]。研究提示,放射治療加入化療對(duì)部分患者能明顯改善其生存。王黎等[19]對(duì)國(guó)內(nèi)外18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行總生存率的Meta分析,認(rèn)為相對(duì)于單用放射治療或化療治療不能切除的胰腺癌,聯(lián)合放、化療可以明顯的提高總生存率,且安全性較好。本研究回顧性分析病例中有36例患者接受了全身化療,單因素分析結(jié)果顯示是否行化療的1年生存率分別為51.4%和32.8%,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
目前,胰腺癌獨(dú)立預(yù)后相關(guān)因素報(bào)道較多的是KPS評(píng)分[20-21]。KPS評(píng)分高者能耐受較高強(qiáng)度治療,預(yù)后較好。本研究患者中KPS≥90分患者生存期明顯延長(zhǎng),與其報(bào)道一致。性別差異對(duì)胰腺癌預(yù)后的影響目前鮮有報(bào)道,本研究中男女性患者在KPS評(píng)分、年齡、是否接受化療、腫瘤部位及分期等無(wú)顯著性差異,何種原因?qū)е律娌町悇t有待進(jìn)一步研究。對(duì)于局部晚期胰腺癌患者適形放射治療加γ射線(xiàn)SBRT加量耐受性好,具有提高生存期的趨勢(shì),有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。放射治療前KPS評(píng)分高、放射治療聯(lián)合化療及女性患者有可能獲得更好的療效。
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Effect of three-dimensional conformal radiotherapy versus dose boosted with gamma ray stereotactic body radiotherapy on locally advanced pancreatic cancer
HU bin, HOU Yan-li, MA Xiu-mei, et al// China Medical Equipment,2015,12(1):87-91.
Objective: To analyze retrospectively the different efficacy between linear accelerator X-ray with three-dimensional conformal radiotherapy(3D-CRT) and dose boosted with gamma ray stereotactic body radiotherapy(SBRT) for locally advanced pancreatic cancer patients. Methods: A total of 61 patients with locally advanced pancreatic cancer were enrolled. All the patients were first performed by 3D-CRT, the volumes of irradiation included the pancreatic tumor (GTV) and the draining lymph node region, total scheduled dose was 40Gy in 20 fractions. Then boosted the dose to GTV, 21 cases with 3D-CRT(3D-CRT group), total dose of 46Gy;40 cases with SBRT(SBRT group), total dose of 56Gy. Results: The median survival time was 11.3 months for all cases. Patients with pretreatment KPS ≥90, combined with chemotherapy and femal had better prognosis. The corresponding MSTs were 14.1 months vs 9.2 months(x2=8.992, P=0.003),13.0 months vs 9.6 months(x2=4.056, P=0.044) and 12.5 months vs 10.7 months(x2=3.953, P=0.047) respectively. The median survival time of 3D-CRT group and SBRT group were 7.5 months and 13 months, P<0.05. There were no statistic differences between 2 groups in terms of side effects induced by treatments. Conclusion: The gamma ray stereotactic body radiotherapy is effective and safe and has the trend to improve the survival rate for patients with locally advanced pancreatic cancer. Patients with better performance status before treatment, combined with chemotherapy and female may have better prognosis.
Pancreatic cancer; 3D-conformal radiotherapy; Gamma ray stereotactic body radiotherapy
胡斌,男,(1981- ),碩士,住院醫(yī)師。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射診療科,從事肝、膽、胰腺腫瘤放射治療及相關(guān)研究工作。
1672-8270(2015)01-0087-05
R815
A
10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.01.028
2014-01-23
①上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院放射診療科 上海 200127
*通訊作者:baiyongrui@renji.com