食管癌根治性放療191例療效分析*

劉 楊，王昆侖，袁 翎

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科 鄭州450008

根治性放療是治療食管癌的主要手段之一，近年來(lái)隨著三維適形放療技術(shù)(three-dimensional radiotherapy，3DCRT)及調(diào)強(qiáng)適形放療技術(shù)(intensity modulation radiotherapy，IMRT)的廣泛應(yīng)用，局部控制率及生存率呈上升趨勢(shì)［1-2］。作者通過(guò)對(duì)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的191例食管癌根治性放療患者的診治資料進(jìn)行回顧性分析，探討、評(píng)價(jià)預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1．1 一般資料 搜集2009年5月至2012年5月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首程接受根治性放療的191例食管癌患者的臨床資料，其中男116例，女75例，年齡36～88歲(中位年齡66歲)。病變位于頸段10例，胸上段59例，胸中段101例，胸下段21例。病理類(lèi)型:鱗癌188例，腺癌2例，小細(xì)胞癌1例。放療前食管鋇餐造影顯示病變長(zhǎng)度1．0～17．0 cm(中位數(shù)5．5 cm)，其中＜5 cm 者96例，5～7 cm者68例，＞7 cm 者27例。全組放療前檢查發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移19例，合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者123例(縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移80例、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例、胃周或腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移15例、10例同時(shí)合并鎖骨上淋巴結(jié)和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、6例同時(shí)合并縱隔及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、1例同時(shí)合并鎖骨上、縱隔及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)。

1．2 放療方法 全組放療處方劑量為40～70 Gy(中位數(shù)61 Gy)。＜60 Gy 者37例，60～65 Gy 者63例，＞65 Gy 者91例。

1．2．1 調(diào)強(qiáng)放療 患者于CT 模擬機(jī)下定位，體膜固定、激光線三維標(biāo)記，CT 圖像以數(shù)字化形式傳輸?shù)饺S治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行三維重建。根據(jù)CT 圖像，結(jié)合食管鋇餐造影及電子胃鏡檢查結(jié)果勾畫(huà)原發(fā)灶大體腫瘤體積(gross tumor volume，GTV)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，其中縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)GTV 的勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)為短徑≥1．0 cm，食管旁、氣管食管溝、心膈角淋巴結(jié)為短徑≥0．5 cm［3-6］，食管原發(fā)腫瘤區(qū)內(nèi)的淋巴結(jié)包在腫瘤GTV 內(nèi)，遠(yuǎn)隔部位淋巴結(jié)單獨(dú)勾畫(huà)為GTVnd。原發(fā)灶GTV 前后左右外擴(kuò)0．6～1．0 cm、上下外擴(kuò)3．0～5．0 cm 為臨床靶區(qū)體積(clinical target volume，CTV)，并根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)域轉(zhuǎn)移的規(guī)律和解剖結(jié)構(gòu)再修改相應(yīng)部位的CTV;CTV 均勻外擴(kuò)0．7 cm 為計(jì)劃靶區(qū)體積(planning target volume，PTV)，要求95%的PTV 接受處方劑量。全組患者均在6 MV 直線加速器上實(shí)施治療，1．8～2．0 Gy/次，1次/d，5次/周。

1．2．2 常規(guī)放療 患者于CT 模擬機(jī)下定位，第一階段采取前后兩野對(duì)穿照射，頸段及胸上段包括鎖骨上及縱隔淋巴引流區(qū)，胸下段包括縱隔及胃左淋巴引流區(qū)，處方劑量36～40 Gy;第二階段改兩斜野避脊髓照射達(dá)根治性處方劑量。

1．3 化療方法 191例患者中67例患者接受了化療，其中同期化療者43例，放療后鞏固化療者24例，均采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案(PF 方案37例，TP 方案25例，其他方案5例)。

1．4 觀察指標(biāo) 依據(jù)中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期專(zhuān)家小組2009年制定的《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》［7］，將患者分為各T、N、M 及TNM 亞組;觀察并記錄所有患者的治療完成情況，近期療效，1、2、3 a 的生存率和局控率，治療失敗原因，死亡原因。放療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)原病變部位出現(xiàn)病灶者為局部未控，6個(gè)月后局部出現(xiàn)病灶者為腫瘤復(fù)發(fā)［8］。根據(jù)文獻(xiàn)［9］的食管癌放療后近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于放療結(jié)束后1～3個(gè)月根據(jù)食管造影片評(píng)價(jià)療效。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17．0 進(jìn)行分析，應(yīng)用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率及局控率，應(yīng)用Log-rank法進(jìn)行單因素預(yù)后分析，用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析(Enter 篩選法)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0．05。

2 結(jié)果

2．1 隨訪情況 截至2013年8月31日，隨訪1～47個(gè)月(中位時(shí)間17．6個(gè)月)，失訪1例，隨訪率為99．5%。隨訪時(shí)間滿2 a 者61例，滿3 a 者24例。隨訪方式包括電話、信件、返院復(fù)查和走訪等。

2．2 臨床分期結(jié)果 T1期8例、T2期54例、T3期77例、T4期52例，N0期68例、N1期81例、N2期42例，M0期172例、M1期19例，TNM Ⅰ期29例(T1N0M0期6例、T2N0M0期23例)、Ⅱ期80例(T1N1M0期1例、T2N1M0期26例、T3N0M0期21例、T3N1M0期32例)、Ⅲ期63例(T2N2M0期2例、T3N2M0期15例、T4N0M0期10例、T4N1M0期19例、T4N2M0期17例)、Ⅳ期19例(T1N0M1期1例、T2N0M1期2例、T2N2M1期1例、T3N0M1期4例、T3N1M1期2例、T3N2M1期3例、T4N0M1期1例、T4N1M1期1例、T4N2M1期4例)。

2．3 近期療效 完全緩解(CR)80例，部分緩解(PR)96例，無(wú)緩解(NR)15例，總有效率92．1%。

2．4 局部控制率及生存率 全組1、2、3 a 局部控制率分別為83．2%、62．3%、48．7%，生存率分別為64．9%、36．6%、30．2%，中位生存期為16個(gè)月。不同臨床分期、不同病變長(zhǎng)度、不同最大病變橫徑患者生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 191例食管癌根治性放療生存曲線比較

2．5 預(yù)后影響因素 單因素分析顯示病變部位(頸段/胸上段/胸中段/胸下段)、病變長(zhǎng)度(＜5 cm/5～7 cm/ ＞7 cm)、最大橫徑(≤4 cm/ ＞4 cm)、臨近組織是否受侵、T 分期、N 分期、TNM 分期與預(yù)后密切相關(guān)，而性別、放療方式、放療劑量、是否化療對(duì)預(yù)后未見(jiàn)明顯影響，見(jiàn)表1。將病變部位、T 分期、N 分期、M分期、TNM 分期、性別、放療方式、放療劑量、是否化療、放療方式進(jìn)行Cox 模型多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示T、N 分期為影響總生存的因素，見(jiàn)表2。

表1 191例食管癌根治性放療Log-rank 法單因素預(yù)后分析

續(xù)表1

表2 191例食管癌根治性放療的Cox 回歸分析

2．6 死亡情況 全組共死亡130例，其中死于局部復(fù)發(fā)41例，未控32例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例(10例為多發(fā)轉(zhuǎn)移、8例肺轉(zhuǎn)移、4例肝轉(zhuǎn)移、4例腦轉(zhuǎn)移、1例腹腔轉(zhuǎn)移)，局部復(fù)發(fā)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例，嘔血12例，食管穿孔5例，其他原因10例(冠心病3例、車(chē)禍1例、肺部感染2例、肝硬化1例、心包積液1例、窒息1例、胸腹腔積液1例)。

3 討論

食管癌患者早期癥狀隱匿，大部分就診時(shí)已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，或由于身體其他合并癥不能進(jìn)行手術(shù)治療。根治性放療是食管癌非手術(shù)治療的主要手段。眾所周知，腫瘤分期是決定治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后的重要指標(biāo)，該研究采用2009年11月在石家莊第五屆全國(guó)食管癌放療研討會(huì)上中國(guó)非手術(shù)治療食管癌臨床分期專(zhuān)家小組討論并通過(guò)的《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》［7］進(jìn)行分期，結(jié)果顯示病變長(zhǎng)度、最大病變橫徑、臨近組織是否受侵、T 分期、N 分期、TNM 分期與預(yù)后密切相關(guān)，且多因素分析的結(jié)果提示臨床T、N 分期為影響食管癌非手術(shù)治療預(yù)后的最重要的因素。食管癌的臨床T分期即是以腫瘤浸潤(rùn)深度為標(biāo)準(zhǔn)制定的，充分體現(xiàn)了病變最大橫徑浸潤(rùn)深度對(duì)分期及預(yù)后的重要性，但腫瘤長(zhǎng)度亦是影響食管癌預(yù)后的重要指標(biāo)，該研究結(jié)果顯示腫瘤長(zhǎng)度不同的患者1、2、3 a 生存率不同，這與我國(guó)食管癌分期中始終保留腫瘤長(zhǎng)度這一指標(biāo)相符。隨著精確照射的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)食管原發(fā)病變最大層面上所顯示的直徑不僅與治療計(jì)劃設(shè)計(jì)有關(guān)，還影響病變靶區(qū)處方劑量所能涵蓋的范圍以及周?chē)匾鞴俚哪褪軇┝?。以往研究?0］顯示病變直徑太大將導(dǎo)致靶區(qū)邊緣得不到有效的照射劑量，進(jìn)而影響放療后的局部控制率和生存率，作者的研究也顯示了同樣結(jié)果。

食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的區(qū)域和數(shù)目是影響預(yù)后的重要因素，孔潔等［11］報(bào)道的792例食管癌3DCRT放療中N0組1、3、5 a 的生存率高于N1組和N2組。作者的研究結(jié)果與上述報(bào)道相一致。該研究中的單因素分析結(jié)果顯示病變部位與預(yù)后相關(guān)，且頸段、胸上段腫瘤患者生存率及中位生存時(shí)間相似，胸中段腫瘤患者與胸下段腫瘤患者相似;頸段、胸上段腫瘤患者療效優(yōu)于胸中、下段腫瘤患者。傳統(tǒng)觀點(diǎn)［12］認(rèn)為食管癌手術(shù)治療者以胸下段癌預(yù)后為好，接受放療者胸下段癌預(yù)后最差，原因可能為胸下段癌放療者多為手術(shù)篩選后病例，病期相對(duì)較晚有關(guān)。王瀾等［13］對(duì)781例不同部位食管癌患者進(jìn)行預(yù)后分析得出頸段、胸上段癌療效更優(yōu)，胸中、下段癌療效較差的結(jié)論，其中原因和機(jī)制尚不清楚。該組數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步分層分析，深入研究。

該研究結(jié)果顯示放療方式對(duì)預(yù)后未見(jiàn)明顯影響，但單因素分析結(jié)果顯示調(diào)強(qiáng)放療患者1、2、3 a的生存率及中位生存時(shí)間均高于常規(guī)照射患者，可能由于該組資料中常規(guī)照射患者較少，不足以體現(xiàn)差別。另外放療劑量高低與預(yù)后無(wú)關(guān)，提示增加放療劑量并不能有效延長(zhǎng)放療后生存率，與以往研究［14］結(jié)果一致。

同期放化療是近年來(lái)比較認(rèn)可的綜合性治療模式，國(guó)外已有許多報(bào)道［15-16］，國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)大宗病例多中心協(xié)作的研究證實(shí)其優(yōu)于其他任何一種治療模式，哪種患者能從該種模式中獲益有待進(jìn)一步證實(shí)。該研究中配合全身化療患者的生存率與未配合化療患者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其2、3 a 生存率及中位生存時(shí)間均高于未配合化療者，是否提示配合化療可提高遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步考證。國(guó)內(nèi)一些研究已有類(lèi)似報(bào)道，其中王瀾等［17］對(duì)209例中晚期食管癌同步放化療與單純放療的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)N0期患者可能是同步放化療的獲益人群，分層分析發(fā)現(xiàn)腫瘤體積＜45 cm3的患者同步放化療的總生存率高于單純放療，≥45 cm3的患者同步放化療與單純放療總生存率相似。因此，腫瘤體積小、臨床分期早、體質(zhì)可耐受者，可能是同步化療的受益人群;反之，當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，由于腫瘤負(fù)荷較重，乏氧細(xì)胞較多，無(wú)論采取何種治療方法，預(yù)后都較差。

總之，分期早晚仍是食管癌根治性放療的經(jīng)典預(yù)后影響因素，非手術(shù)治療中的分期對(duì)判斷預(yù)后有參考價(jià)值。治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和未控，其次是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變部位以及配合全身化療的時(shí)機(jī)、用藥、周期數(shù)對(duì)預(yù)后的影響有待進(jìn)一步探討。

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