有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（808G＞T）基因多態(tài)性對健康受試者體內(nèi)鹽酸二甲雙胍藥動學(xué)影響的Meta分析

宋 佳，吳玉波，劉利龍，吳禹蒙，張婷婷，王葉新（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院藥學(xué)部，哈爾濱 150001）

二甲雙胍是臨床上應(yīng)用最為廣泛的2型糖尿病治療用藥之一，它具有誘導(dǎo)患者體質(zhì)量輕微減輕，同時(shí)具有較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)[1-3]。2006年的相關(guān)數(shù)據(jù)表明，在美國該藥用量占到了非胰島素片劑醫(yī)藥處方的37%[4]。二甲雙胍是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（OCT1）和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2（OCT2）作用的底物[5-9]，OCT1和OCT2對二甲雙胍發(fā)揮療效起著重要作用。研究表明，二甲雙胍的代謝只與OCT1和OCT2有關(guān)，而且OCT2的作用是OCT1的10～100倍，因此OCT2是二甲雙胍的“超級底物”[10]。二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不與血漿蛋白結(jié)合，也不與一些相關(guān)的代謝酶發(fā)生作用，而是由OCT2將其轉(zhuǎn)運(yùn)入腎臟并以原型經(jīng)腎臟排泄。然而，不同個(gè)體間二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)不同，導(dǎo)致二甲雙胍的療效和不良反應(yīng)存在差異。目前，國內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道了OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動學(xué)的相關(guān)性，但尚未得到一致的結(jié)論。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性與二甲雙胍藥動學(xué)的相關(guān)性，以為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)OCT2（808G＞T）基因多態(tài)性對鹽酸二甲雙胍藥動學(xué)影響的研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 服用二甲雙胍的健康受試者，年齡、性別、種族不限；受試者還需經(jīng)血漿藥物濃度、尿液藥物濃度檢測及基因型的檢測，檢測方法不限。

1.1.3 研究分組 按照基因檢測的結(jié)果，將受試者分為野生純合型GG組、突變純合型TT組和突變雜合型GT組。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 不同基因型受試者服用二甲雙胍后的峰濃度、藥-時(shí)曲線下面積、半衰期、腎臟清除率和肌酐清除率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非英語和非漢語類文章；綜述類文章；病例報(bào)道和會議摘要；動物研究實(shí)驗(yàn)；非健康受試者的研究；重復(fù)的文獻(xiàn)；無法獲得相關(guān)結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 計(jì)算機(jī)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（FMJS）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為1993年7月－2014年7月。以“糖尿?。℅lycuresis）”“二甲雙胍（Metformin）”“基因多態(tài)性（Gene polymorphism）”“OCT2（808G＞T）”為關(guān)鍵詞，按照不同的組合方式進(jìn)行檢索。同時(shí)，對納入研究或相關(guān)綜述類文章的參考文獻(xiàn)中的研究也一并檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩位評價(jià)者獨(dú)立檢索并篩選文獻(xiàn)，并通過討論的形式確定數(shù)據(jù)提取表；同時(shí)，兩位評價(jià)者分別單獨(dú)提取資料，之后相互交叉核對，若有不同意見，則通過討論的方式解決。最終確定提取以下資料：受試者年齡、性別、種族、基因型、二甲雙胍的峰濃度、藥-時(shí)曲線下面積、半衰期、腎臟清除率、肌酐清除率。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

對納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，根據(jù)國內(nèi)劉建平教授提出的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（為了適應(yīng)遺傳關(guān)聯(lián)研究的需要，筆者進(jìn)行了適當(dāng)修改），從以下幾方面對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)：（1）研究的類型；（2）分組的方法；（3）試驗(yàn)人群選擇標(biāo)準(zhǔn)；（4）研究對象基線資料；（5）混雜因素控制情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。由于基因多態(tài)性對個(gè)體藥動學(xué)的影響較大，可能導(dǎo)致研究間存在較大的異質(zhì)性。若P≥0.05，I2＜50%，說明各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；反之，說明各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。若異質(zhì)性較大，必要時(shí)需進(jìn)行異質(zhì)性分析。計(jì)量資料采用均值及其標(biāo)準(zhǔn)差表示，此外研究中由于可能存在單位不統(tǒng)一的情況，在合并分析結(jié)果時(shí)采用均數(shù)差（MD）來表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評價(jià)結(jié)果

根據(jù)制定的檢索策略，共檢索到35篇相關(guān)文獻(xiàn)，首先閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩，然后閱讀全文，最終納入5項(xiàng)研究，合計(jì)172例受試者。其中，英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)1篇[10-14]。納入研究基本信息與質(zhì)量評價(jià)結(jié)果詳見表1、表2。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Tab 2 Results of Methodological quality of included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對半衰期的影響 4項(xiàng)研究報(bào)道了不同基因型（包括GG型、GT型和TT型）對受試者二甲雙胍半衰期的影響[10-13]，Meta分析結(jié)果詳見圖1。由圖1可知，GG型與GT型[MD＝－0.18，95%CI（－0.91，0.55），P＝0.63]、GG 型與TT 型[MD＝0.05，95%CI（－0.35，0.45），P＝0.80]對半衰期的影響差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而TT型與GT型相比，會增大半衰期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.62，95%CI（0.24，1.01），P＝0.001]。

2.2.2 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對峰濃度的影響 5項(xiàng)研究報(bào)道了不同基因型（包括GG型、GT型和TT型）對受試者二甲雙胍的峰濃度的影響[10-14]，Meta分析結(jié)果詳見圖2。由圖2可知，GG型與GT型[MD＝－0.15，95%CI（－0.34，0.05），P＝0.14]、GT型與TT型[MD＝－0.36，95%CI（－0.79，－0.07），P＝0.10]對峰濃度的影響差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而GG型與TT型相比，會增大峰濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.60，95%CI（－1.16，－0.03），P＝0.04]。

2.2.3 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對藥-時(shí)曲線下面積的影響 4項(xiàng)研究報(bào)道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者藥-時(shí)曲線下面積的影響[10-12，14]，Meta分析結(jié)果詳見圖3。由圖3可知，GG型與GT型[MD＝－0.94，95%CI（－2.60，0.72），P＝0.27]對藥-時(shí)曲線下面積的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對半衰期影響的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on half-time period

圖2 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對峰濃度影響的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on Cmax

圖3 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對藥時(shí)曲線下面積影響的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808 G＞T gene polymorphism on area under the drugtime curve

2.2.4 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對腎臟清除率的影響 3項(xiàng)研究報(bào)道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者腎臟清除率的影響[11-13]，Meta分析結(jié)果詳見圖4。由圖4可知，GG型與GT型[MD＝0.15，95%CI（－1.42，1.72），P＝0.85]對腎臟清除率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖4 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對腎臟清除率影響的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808G＞T gene polymorphism on renal clearance rate

2.2.5 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對肌酐清除率的影響 3項(xiàng)研究報(bào)道了不同基因型（GG型與GT型）對受試者肌酐清除率的影響[11-13]，Meta分析結(jié)果詳見圖5。由圖5可知，GG型與GT型[MD＝0.20，95%CI（－0.37，0.78），P＝0.49]對肌酐清除率的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

多項(xiàng)研究報(bào)道了OCT2基因多態(tài)性與健康受試者二甲雙胍藥動學(xué)的相關(guān)性，但卻得到不一致的結(jié)論，這可能是不同研究采用的藥動學(xué)參數(shù)不同，以及納入健康受試者的種族不同導(dǎo)致的。本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評價(jià)了健康受試者服用鹽酸二甲雙胍后體內(nèi)半衰期、藥-時(shí)曲線下面積、峰濃度、腎臟清除率、肌酐清除率與OCT2基因多態(tài)性的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TT型的半衰期比GT型長，GG型峰濃度比TT型大，即TT型會對健康受試者服用鹽酸二甲雙胍的半衰期和峰濃度產(chǎn)生一定影響。而OCT2基因多態(tài)性不會對腎臟清除率和肌酐清除率造成影響。

圖5 （OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對肌酐清除率影響的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of effect of（OCT2）808 G＞T gene polymorphism on creatinine clearance rate

本次系統(tǒng)評價(jià)存在以下局限性：首先，納入研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，給藥方式不同，檢測手段不同，以及藥動學(xué)參數(shù)計(jì)量單位也不同；其次，納入研究的人群和用藥時(shí)間不同；最后，納入的研究為中文和英文的文獻(xiàn)，這些可能會對研究結(jié)果造成一定的偏倚。

綜上所述，（OCT2）808G＞T基因多態(tài)性對健康受試者體內(nèi)鹽酸二甲雙胍藥動學(xué)參數(shù)有一定影響。但由于納入的研究數(shù)量有限，受試者數(shù)量較少，參數(shù)指標(biāo)不統(tǒng)一，部分研究間存在異質(zhì)性，因此該結(jié)論尚需大規(guī)模、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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