坎格列凈治療2型糖尿病療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

王 玲，徐定凱（武威市涼州區(qū)醫(yī)院，甘肅武威 733000）

2型糖尿病（T2DM）主要是胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗所致的，臨床以慢性（長(zhǎng)期）高血糖為主要特征的代謝性疾病[1]?？哺窳袃簦–anagliflozin）是一種選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，也是首個(gè)獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑類藥物，其通過(guò)抑制SLGT2可阻斷腎臟近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，進(jìn)而降低腎糖閾，增加尿糖排泄（UGE），從而降低血糖水平[2]。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了坎格列凈治療T2DM的有效性及安全性，但這些研究樣本量較小、試驗(yàn)設(shè)計(jì)有一定差異、證據(jù)強(qiáng)度不高、參考價(jià)值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)坎格列凈治療T2DM的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)種限制為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡＞18歲，以世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)診斷為T(mén)2DM的患者；性別不限，無(wú)心、肝、腎功能異常。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予坎格列凈治療，對(duì)照組患者采用安慰劑治療。整個(gè)試驗(yàn)期所有患者均不使用影響血糖的其他藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：①糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；②HbA1c＜7%的患者比例；③空腹血糖（FPG）水平；④其他指標(biāo)（體質(zhì)量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）；安全性指標(biāo)包括：⑤低血糖發(fā)生率；⑥尿路感染發(fā)生率；⑦生殖道感染發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性非酮癥昏迷等患者；②繼發(fā)性糖尿病患者，需胰島素治療者；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及綜述；④未提供數(shù)據(jù)用于分析的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Canagliflozin”“Invokana”“T2DM”and“Type 2 diabetes”為英文檢索詞，以“坎格列凈”“選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2”“2型糖尿病”為中文檢索詞，計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMBase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2014年7月，并追溯納入研究的參考文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索相關(guān)會(huì)議資料。檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

首先，由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取納入研究資料，主要內(nèi)容包括1）一般資料：期刊名稱、第一作者、出版時(shí)間、國(guó)別和文獻(xiàn)來(lái)源；2）研究特征：研究對(duì)象的一般情況、各組患者的基線可比性及干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)。然后，對(duì)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)有分歧而難以確定是否納入的研究通過(guò)討論或與第三位研究員協(xié)商確定。缺乏的資料通過(guò)電話或信件與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)RCT質(zhì)量的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括隨機(jī)分配方法；分配方案隱藏；對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；失訪和退出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用I2及q檢驗(yàn)分析納入研究的臨床異質(zhì)性。如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1且I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（CI）表示；計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）及95%CI為效應(yīng)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究基本信息

初檢出文獻(xiàn)1 332篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀摘要和全文后，最終納入7篇（項(xiàng)）RCT，共計(jì)2 188例患者[3-9]。所有研究均以飲食運(yùn)動(dòng)控制或口服降糖藥聯(lián)合控制血糖為基礎(chǔ)，其中除2項(xiàng)研究療程為12周外[7，9]，其余均為26周。納入研究例數(shù)最多為550例[4]，最少為129例[9]，患者年齡為52～68歲，病程為4.2～17.0年。兩組患者的基線資料基本一致。

2.2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究均為RCT，4項(xiàng)研究采用計(jì)算機(jī)序列進(jìn)行隨機(jī)分組[3，5-6，8]，6項(xiàng)研究報(bào)道了分配隱藏[3-8]，5項(xiàng)研究報(bào)道了失訪/退出[3，5，7-9]，所有研究均采用雙盲，均無(wú)選擇性報(bào)道，也無(wú)其他偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 HbA1c水平 7項(xiàng)研究報(bào)道了HbA1c水平[3-9]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HbA1c水平顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－0.82，95%CI（－0.99，－0.65），P＜0.001]。

圖1 兩組患者HbA1c水平的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c in 2 groups

2.3.2 HbA1c＜7%的患者比例 7項(xiàng)研究報(bào)道了HbA1c＜7%的患者比例[3-9]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.007，I2＝66%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者HbA1c＜7%的比例顯著高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝2.51，95%CI（1.98，3.19），P＜0.001]。

圖2 兩組HbA1c＜7%的患者比例的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of proportion of HbA1c＜7%in 2 groups

2.3.3 FPG水平 7項(xiàng)研究報(bào)道了FPG水平[3-9]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，詳見(jiàn)圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FPG水平顯著低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD＝－32.91，95%CI（－39.65，－26.17），P＜0.001]。

圖3 兩組患者FPG水平的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FPG levels in 2 groups

2.3.4 其他指標(biāo) 多項(xiàng)研究報(bào)道了體質(zhì)量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯水平[3-9]，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)的效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，詳見(jiàn)表1。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組患者相比，試驗(yàn)組患者體質(zhì)量、血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯水平均有顯著改善（P＜0.01）。

表1 其他指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis for other indexes

2.3.5 安全性指標(biāo) 多項(xiàng)研究報(bào)道了低血糖、尿路感染、生殖道感染發(fā)生率[3-9]，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)的效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，詳見(jiàn)表2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者生殖道感染發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），而低血糖發(fā)生率、尿路感染發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis for safety index

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

變換統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型對(duì)HbA1c及FPG等指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，詳見(jiàn)表3。結(jié)果提示，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以尿路感染、生殖道感染發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見(jiàn)圖4、圖5。結(jié)果顯示，圖形基本呈倒置漏斗形，分布均勻，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

表3 敏感性分析結(jié)果Tab 3 Results of sensitive analysis for the HbA1c and FPG

3 討論

圖4 尿路感染發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of urinary tract infections

圖5 生殖道感染發(fā)生率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of genital tract infections

本研究結(jié)果顯示，坎格列凈與對(duì)照組比較，可明顯降低T2DM患者HbA1c和FPG水平，與Vasilakou D[10]、Musso G[11]等系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究結(jié)果一致，但既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的對(duì)象包括了整個(gè)SGLT2抑制劑類藥物，而本Meta分析只針對(duì)SGLT2抑制劑類藥物中首個(gè)通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市的坎格列凈，使得研究結(jié)果更適用于臨床。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，坎格列凈與對(duì)照組比較，可以顯著降低T2DM患者體質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與腎臟對(duì)葡萄糖吸收減少導(dǎo)致機(jī)體熱量消耗增加有關(guān)[12]，這為T(mén)2DM口服降糖藥控制不佳的肥胖患者又提供了一種治療選擇?？哺窳袃暨€具有顯著降壓作用，其機(jī)制可能是尿中葡萄糖含量增加產(chǎn)生較高的滲透壓，可減少遠(yuǎn)曲小管及腎集合管對(duì)尿液的濃縮，從而有一定的利尿作用，引起血壓下降[13]。這一作用提示，該藥可用于治療糖尿病合并高血壓患者。本研究還發(fā)現(xiàn)，坎格列凈與對(duì)照組比較，可同時(shí)顯著提高患者低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平，降低甘油三酯水平，具有一定的調(diào)脂作用，但對(duì)其作用機(jī)制尚需深入研究。

T2DM患者口服坎格列凈后腎糖閾呈劑量依賴性降低，24 h內(nèi)可使腎糖閾降至70～90 mg/dl，其低血糖發(fā)生率約為3%～4%[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者低血糖發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異（P＝0.81）。尿路及生殖道感染是坎格列凈的常見(jiàn)不良反應(yīng)，包括陰道念珠菌病、陰道霉菌感染等[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者尿路感染發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)顯著性差異（P＝0.36）；但生殖道感染發(fā)生率顯著增加（P＜0.01）。

與其他降糖藥相比，坎格列凈同樣具有顯著的降糖優(yōu)勢(shì)。在Cefalu WT等[17]的研究中，1 450例T2DM患者被隨機(jī)分為坎格列凈組（300 mg，qd）與對(duì)照組（格列美脲6～8 mg，qd），治療52周后發(fā)現(xiàn)，兩組患者HbA1c分別下降了0.93%、0.81%，F(xiàn)PG分別下降了1.52、1.02 mmol/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在體質(zhì)量改善方面，坎格列凈組也明顯優(yōu)于對(duì)照組；安全性方面，坎格列凈組低血糖發(fā)生率（5%）顯著低于對(duì)照組（34%），尿路感染及生殖道感染發(fā)生率兩組間無(wú)顯著性差異。在Schernthaner G等[18]的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)坎格列凈療效顯著優(yōu)于西格列汀，而副作用方面兩者無(wú)明顯差異。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚存在以下局限性：（1）納入文獻(xiàn)的療程大多數(shù)為26周，限制了對(duì)坎格列凈療效的遠(yuǎn)期研究；（2）目前坎格列凈與其他降糖藥物比較的研究報(bào)道較少，且各試驗(yàn)間存在較大的異質(zhì)性，故本研究未對(duì)坎格列凈與其他降糖藥的療效進(jìn)行Meta分析，今后尚需更多的陽(yáng)性對(duì)照研究來(lái)判斷坎格列凈的療效優(yōu)勢(shì)；（3）納入研究均由制藥公司提供贊助支持，潛在的經(jīng)濟(jì)利益可能會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響；（4）文獻(xiàn)受到來(lái)源、提供的信息量和控制混雜因素等客觀因素的制約，在一定程度上會(huì)對(duì)本研究的結(jié)論產(chǎn)生影響。

綜上所述，坎格列凈通過(guò)新的降糖機(jī)制來(lái)控制血糖，同時(shí)還具有降壓、減輕體質(zhì)量、調(diào)脂等作用，而低血糖、尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有良好的藥效、安全性和耐受性，是T2DM患者新的治療選擇，尤其適用于口服降糖藥控制不佳及合并有高血壓的肥胖T2DM患者。在今后的研究中需要關(guān)注坎格列凈與其他降糖藥物比較及與這些降糖藥物相互作用的遠(yuǎn)期研究，以進(jìn)一步評(píng)估坎格列凈在治療T2DM中的作用。

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