恩替卡韋、拉米夫定對慢性乙型肝炎患者肝細(xì)胞癌發(fā)生率影響的Meta分析

周輝蓉，戎曉祥，賈麗婷，楊可可，覃愉娟，朱華

(1桂林醫(yī)學(xué)院，廣西桂林541004;2廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心;3南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所;4廣西民族大學(xué))

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約1/3的人有乙型肝炎病毒 (HBV)暴露史，其中3.5億人進(jìn)展為慢性乙型肝炎(CHB);1/4～2/5的CHB最終進(jìn)展為肝衰竭、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌(HCC)［1］。HCC是公認(rèn)的致死率極高的惡性腫瘤，其發(fā)生率位居我國惡性腫瘤的第二位［2］。CHB的治療目的是抑制或清除HBV，減輕肝臟炎癥和纖維化，延緩或阻止肝硬化、終末期肝病和HCC發(fā)生［3］。抗病毒治療是CHB治療的關(guān)鍵，能降低HCC發(fā)生率［4］。目前臨床使用的抗病毒藥主要有兩大類，即干擾素及核苷(酸)類似物(NAs)，但二者抑制HCC發(fā)生的效果目前研究結(jié)論不一。本研究匯總近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對一線抗病毒藥物恩替卡韋(ETV)與第一代NAs拉米夫定(LAM)降低CHB患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 使用關(guān)鍵詞“entecavir”和“l(fā)amivudine”，在PubMed中對種屬為人、發(fā)表時間為2000年1月1日至2015年5月30日的英文文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性檢索。入選文獻(xiàn)滿足如下標(biāo)準(zhǔn):①確診的CHB成年患者(年齡≥16歲);②治療方案為口服ETV或LAM;③回顧性或前瞻性病例對照研究;④隨訪中發(fā)現(xiàn)的HCC有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)且提供數(shù)據(jù)。所有入選文獻(xiàn)總病例數(shù)≥40例且中位隨訪時間≥2年。排除包含HIV或HCV共感染或肝移植的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 根據(jù)流行病學(xué)觀察性研究強(qiáng)化報(bào)告(STROBE)的評估清單，選擇評分參數(shù):隨機(jī)化原則、盲法、是否有對照組、前瞻性或回顧性研究、規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定干預(yù)措施、相似的基線特征、意向性治療分析、隨訪至失訪或死亡。每個參數(shù)計(jì)0分或1分，總計(jì)0～10分［5］。文獻(xiàn)評分＜5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，≥5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。由2名評審員獨(dú)立復(fù)習(xí)所有文獻(xiàn)的摘要，篩選出符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。若評審員對入選文獻(xiàn)的意見存在分歧，則共同討論決定是否入選。數(shù)據(jù)提取及分析由研究人員獨(dú)立完成，互相核對。

1.3 數(shù)據(jù)收集 每篇文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)包括:作者、發(fā)表年限、樣本量;患者年齡、性別、ALT水平、HBeAg陽性比例;患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn);治療細(xì)節(jié)，如ETV/LAM使用時間、治療前后HBV-DNA水平及隨訪時間。如果文獻(xiàn)提供的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不清楚，將聯(lián)系相關(guān)作者獲取更多的信息。本研究使用的主要結(jié)局變量為隨訪期間發(fā)生HCC。

1.4 分析方法 采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件。集中所有文獻(xiàn)中HCC發(fā)生率的數(shù)據(jù)，假定數(shù)據(jù)呈皮爾森分布，以隨訪期間每百位患者發(fā)生該事件的人數(shù)報(bào)道。通過每篇研究的樣本量對文獻(xiàn)進(jìn)行權(quán)重分析。ETV與LAM治療的集中效應(yīng)采用RR值及其95%CI表示。病例對照研究數(shù)據(jù)的異質(zhì)性使用合并數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)I2評估。發(fā)表偏倚用漏斗圖及Begg檢驗(yàn)觀察。若集中的數(shù)據(jù)存在明顯的異質(zhì)性，將采用隨機(jī)效應(yīng)模型對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本資料 按檢索條件共檢索到751篇英文文獻(xiàn)，其中3篇最終進(jìn)入本次研究，Begg檢驗(yàn)及漏斗圖顯示無發(fā)表偏倚(P=0.602)。共計(jì)納入研究對象5 014例，其中采用ETV治療2 327例(ETV 組)、采用LAM 治療2 687 例(LAM 組)［6～8］。3篇文獻(xiàn)均為病例對照研究，其中1篇LAM組與ETV組數(shù)據(jù)分別在不同時間發(fā)表于不同雜志(同一課題組)［7，9］;1 篇質(zhì)量評分為 7 分［6］，其余 2 篇均為 3分［7，8］。1篇文獻(xiàn) ETV 組、LAM 組的基線特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［6］，另外 2 篇差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7，8］。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 HCC發(fā)生率 納入的3篇文獻(xiàn)存在輕度異質(zhì)性(I2=50.5%，P=0.133)，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。兩種模型分析結(jié)果均顯示ETV組HCC發(fā)生率均低于LAM組(固定效應(yīng)模型:RR=0.547，95%CI:0.450～0.666，P=0.000;隨機(jī)效應(yīng)模型:RR=0.444，95%CI:0.210～0.937，P=0.033)。Lim等［6］研究中ETV組與LAM組的中位隨訪時間分別為3.1、8.7 年，HCC 發(fā)生率分別為7.6%(137/1 792)、13.1%(234/1 792)(RR=0.585，95%CI:0.479～0.715，P=0.000)。Papatheodoridis 等［7］研究中ETV組與LAM組的中位隨訪時間分別為3.3、4.7 年，HCC 發(fā)生率分別為 1.2%(4/321)、6.0%(49/818)(RR=0.208，95%CI:0.076～0.572，P=0.001)。Coffin等［8］研究中 ETV 組與 LAM 組的中位隨訪時間均為 3.2(1.9～4.6)年，HCC 發(fā)生率發(fā)生率分別為 0.5%(1/214)、6.5%(5/77)(RR=0.756，95%CI:0.090～6.376，P=0.007)。

3 討論

LAM為第一代NAs，其問世以來，CHB的抗病毒治療進(jìn)入了新的階段。與傳統(tǒng)抗病毒藥相比，NAs類藥物突破了干擾素給藥途徑上的局限，減輕了抗病毒藥物引起的不良反應(yīng)，尤其是對肝硬化患者而言，擺脫了干擾素治療容易進(jìn)展為失代償性肝硬化，不治療炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步進(jìn)展的兩難境地。與LAM相比，ETV更以其高效抗病毒作用、低毒性及低耐藥率迅速成為一線抗病毒藥物。大量研究證實(shí)，抗病毒治療能減緩HBV導(dǎo)致的肝損傷，顯著降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］。但也有研究認(rèn)為，抗病毒治療無法降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或作用不確切［11］。Singal等［4］發(fā)表于2013年的Meta分析顯示，與未治療組相比，抗病毒治療組HCC發(fā)生率明顯降低。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NAs治療對HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低程度高于干擾素治療組(78%vs.34%)。Lim等［6］的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，不論在整體上還是在亞組上ETV組CHB患者的病死率均顯著低于LAM組。本研究結(jié)果顯示，ETV治療對HCC發(fā)生的預(yù)防作用優(yōu)于LAM。由于病毒負(fù)荷是引起肝硬化和HCC的主要因素，因此推測高效病毒抑制藥物較低效病毒抑制劑在降低患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后方面，包括HCC發(fā)生上可能更有優(yōu)勢［12］。

受限于入選文獻(xiàn)的限制，本研究未進(jìn)行亞組分析。Lim等［6］研究中CHB患者中肝硬化患者比例高達(dá)52.1%，隨訪期間HCC總發(fā)病率達(dá)10.3%;其余兩篇［7，8］肝硬化患者比例為20%～40%，其 HCC總發(fā)生率分別為4.6%及2.1%;說明已發(fā)生肝硬化的CHB患者其抗病毒治療的效果不及無肝硬化患者。由于Papatheodoridis等［7］納入的研究對象全部為HBeAg陰性患者，而此類患者病毒應(yīng)答比HBeAg陽性患者差，病毒清除率低，以致需終身抗病毒治療，因此其HCC發(fā)生率也相對較高;提示病毒抑制效率低與HCC的發(fā)生密切相關(guān)。鑒于CHB的自然發(fā)展過程是一個HBV、肝細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)相互作用的復(fù)雜的動態(tài)過程，因此應(yīng)結(jié)合其他因素進(jìn)行綜合分析。此外，本Meta分析納入文獻(xiàn)量較少，因此漏斗圖顯示的發(fā)表偏倚并不可靠;由于受到倫理學(xué)限制，沒有隨機(jī)對照研究。因此，本研究的結(jié)果有待于更大樣本量的隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

［1］Papatheodoridis GV，Chan HL，Hansen BE，et al.Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B:assessment and modification with current antiviral therapy［J］.J Hepatol，2015，4(62):956-67.

［2］Wang FS，F(xiàn)an JG，Zhang Z，et al.The global burden of liver disease:the major impact of China［J］.Hepatology，2014，6(60):2099-108.

［3］Russo FP，Rodriguez-Castro K，Scribano L，et al.Role of antiviral therapy in the natural history of hepatitis B virus-related chronic liver disease［J］.World J Hepatol，2015，8(7):1097-1104.

［4］Singal AK，Salameh H，Kuo YF，et al.Meta-analysis:the impact of oral anti-viral agents on the incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，2(38):98-106.

［5］Singal AK，F(xiàn)ontana RJ，et al.Meta-analysis:oral anti-viral agents in adults with decompensated hepatitis B virus cirrhosis［J］.Aliment Pharmacol Ther，2012，6(35):674-689.

［6］Lim YS，Han S，Heo NY，et al.Mortality，liver transplantation，and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine［J］.Gastroenterology，2014，1(147):152-161.

［7］Papatheodoridis GV，Manolakopoulos S，Touloumi G，et al.Hepatocellular carcinoma risk in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with or without cirrhosis treated with entecavir:HepNet.Greece cohort［J］.J Viral Hepat，2015，2(22):120-127.

［8］Coffin CS，Rezaeeaval M，Pang JX，et al.The incidence of hepatocellular carcinoma is reduced in patients with chronic hepatitis B on long-term nucleos(t)ide analogue therapy［J］.Aliment Pharmacol Ther，2014，11-12(40):1262-1269.

［9］Papatheodoridis GV，Manolakopoulos S，Touloumi G，et al.Virological suppression does not prevent the development of hepatocellular carcinoma in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with cirrhosis receiving oral antiviral(s)starting with lamivudine monotherapy:results of the nationwide HEPNET.Greece cohort study［J］.Gut，2011，8(60):1109-1116.

［10］Thiele M，Gluud LL，Dahl EK，et al.Antiviral therapy for prevention of hepatocellular carcinoma and mortality in chronic hepatitis B:systematic review and meta-analysis［J］.BMJ Open，2013，3(8):e3265.

［11］Shin HS，Kim SU，Park JY，et al.Antiviral efficacy of lamivudine versus entecavir in patients with hepatitis B virus-related advanced hepatocellular carcinoma［J］.J Gastroenterol Hepatol，2012，9(27):1528-1534.