射頻消融聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者生存率的影響

牛嫣陽，郭大偉，矯學(xué)黎，王 鵬，陸小亮，袁偉升

對(duì)于肝癌術(shù)后再次復(fù)發(fā)患者，手術(shù)切除是第一選擇，然而臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)手術(shù)操作的難度、風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥大于其他治療。1990年，RFA首次使用于肝癌患者［1］，取得很好療效。根據(jù)最近的歐洲肝臟協(xié)會(huì)（EASL）研究指南，RFA被認(rèn)為是肝癌患者不適合手術(shù)切除時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)備選方案之一［2］。除此之外，還有化療、介入、放射等多種治療方案。我國目前大多數(shù)醫(yī)院僅選擇TACE作為治療的唯一方法，造成遠(yuǎn)期生存率低，治療效果不理想［3］。關(guān)于此類患者治療方案的選擇目前尚沒有明確的結(jié)論。為了幫助臨床醫(yī)師在面對(duì)肝癌復(fù)發(fā)患者時(shí)選擇最佳的治療方法，筆者回顧所在醫(yī)院患者臨床資料，對(duì)RFA＋TACE聯(lián)合治療對(duì)肝癌復(fù)發(fā)患者生存的影響進(jìn)行了相關(guān)探討。

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2008年5月—2014年1月中國人民解放軍第四零一醫(yī)院肝膽外科83例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者臨床資料 （表1）。其中，男 65例（78．3%），女 18 例（21．7%）；年齡 34～92 歲，平均（63．4±7．3）歲；Child A 級(jí) 65 例（78．3%），B 級(jí) 15 例（18．1%），C 級(jí) 3 例 （3．6%），治療前 Child 分級(jí)≤B級(jí)患者均經(jīng)內(nèi)科治療肝功能達(dá)A級(jí)；69例（83．13%）合并有肝硬化；乙肝表面抗體陽性患者47例 （56．6%）； 門 脈 高 壓 17 例 （20．48%）；77 例（92．77%）患者 AFP 升高（＞20 μg／L）；腫瘤平均直徑（2．4±0．8） cm；多發(fā)腫瘤 68 例（81．93%）。

1．2 方法 按接受治療方法分為A、B、C三組，術(shù)前均影像學(xué)檢查和血液檢查明確診斷。其中RFA組（A 組）患者 26 例（31．33%）； TACE 組（B 組）患者27例（32．53%），RFA＋TACE 聯(lián)合組 （C 組） 患者30例（36．14%）。三組患者均為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，未行二次手術(shù)。C組患者先行TACE后行RFA，治療在2～4 d內(nèi)進(jìn)行，TACE采用經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，常規(guī)先將導(dǎo)管送入脾動(dòng)脈，行門靜脈造影，然后將導(dǎo)管送至肝固有動(dòng)脈分支，繼續(xù)選腫瘤的供血?jiǎng)用}，經(jīng)導(dǎo)管注入化療藥物：吡柔比星20 mg，卡鉑100～200 mg，5－氟尿嘧啶 0．5～1 g，碘油 5～10 ml乳化后注入。

表1 A、B、C組臨床各項(xiàng)資料比較

1．3 隨訪 隨訪自患者再次治療開始，截止于2014年1月31日。患者治療后出血7例（8．4%），肝膿 腫 4 例（4．8%），積液 18 例（21．7%），肺炎 8 例（9．6%），均經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn)。平均住院 （14．4±5．9） d，平均隨訪時(shí)間為（21．1±13．4）個(gè)月。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系分析采用卡方檢驗(yàn)，組間兩個(gè)或多個(gè)樣本比較采用方差分析，生存分析采用Kaplan－Meier法。

2 結(jié) 果

本研究中各病例組患者性別、年齡、Child分級(jí)、白蛋白、總膽紅素、肝硬化、肝硬化病因、門脈高壓、AFP、腫瘤平均直徑、腫瘤數(shù)目三組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值均＞0．05）。治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，部分患者出現(xiàn)短暫性轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素偏高表現(xiàn)，對(duì)癥治療1～2個(gè)月后均有所下降或至正常水平。三組術(shù)后出血、肝膿腫、肝或腹腔積液、肺炎相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．579），住院時(shí)間亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0．754）。隨訪時(shí)間三組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0．037，表1）。C 組中位生存時(shí)間最長，（24．0±4．93）個(gè)月，B 組次之，為（19．0±2．60）個(gè)月，A 組最短，為（16．0±4．46）個(gè)月（表2）。A 組的 0．5、1、2 年術(shù)后 生 存 率 分 別 為 （84．6±7．1）% 、 （61．5±9．5）% 和（38．5±9．5）%；B 組的 0．5、1、2 年術(shù)后生存 率分 別為：（77．8±8．0）%、（66．7±9．1）%和（40．7±9．5）%；C 組的 0．5、1、2 年生存率分別為：（80．0±7．3）%、（66．7±8．6）%和（50．0±9．1）%。0．5 年生存率 A、B、C 組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，1年生存率B、C組雖較A組高，但差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2年生存率三組總體比較經(jīng)Log Rank 檢驗(yàn)顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0．034），兩兩比較經(jīng)卡方檢驗(yàn)顯示C組2年生存率較A、B組高 （P＝0．041，0．030），而 A 組與 B 組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P＝0．635）。累積生存率曲線顯示 0．5 年、1 年三組生存率差異不明顯，2年以后生存率C組明顯高于A、B組，而A、B組比較無明顯差異（圖1）。

3 討 論

肝癌是全球第六大常見惡性腫瘤，臨床發(fā)現(xiàn)不管給予哪一種類型的治療措施，肝癌復(fù)發(fā)只是時(shí)間早晚的問題。肝癌復(fù)發(fā)是全球第三大腫瘤相關(guān)死亡原因，復(fù)發(fā)一般出現(xiàn)在兩個(gè)時(shí)相：早期階段和晚期階段。早期階段指的是發(fā)生在術(shù)后2年之內(nèi)，主要是由于腫瘤本身的惡性生物學(xué)特性，導(dǎo)致局部浸潤和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移。晚期階段指的是發(fā)生于手術(shù)2年以后，主要是致癌環(huán)境下肝細(xì)胞的重新癌變。研究表明肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，主要發(fā)生于早期階段［4］。因此，復(fù)發(fā)后積極選擇最佳、合理規(guī)范的多手段聯(lián)合治療尤為重要。

表2 均數(shù)和中位生存時(shí)間

圖1 累積生存率曲線

RFA是一種經(jīng)皮熱消融技術(shù)，它利用熱效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生凝固性壞死，同時(shí)在腫瘤周圍組織產(chǎn)生一圈“安全環(huán)”，而不會(huì)波及正常肝組織。RFA被認(rèn)為是評(píng)級(jí)為BCLC 0－A級(jí)，不適合手術(shù)切除患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2］。多學(xué)科協(xié)同會(huì)診認(rèn)為，復(fù)發(fā)肝癌直徑≤2 cm，射頻消融可以作為一線治療方案進(jìn)行［5］。至于選擇RFA還是手術(shù)切除，最近一項(xiàng)肝癌直徑＜5 cm的薈萃分析認(rèn)為，手術(shù)切除僅僅當(dāng)肝癌直徑＞3 cm且＜5 cm時(shí)在無病生存期和總生存期方面，RFA 較占優(yōu)勢(shì)［6］，腫瘤直徑＜3 cm 時(shí)二者效果相當(dāng)。評(píng)估RFA和手術(shù)切除治療肝癌復(fù)發(fā)（絕大部分肝癌直徑＜2 cm）的成本效益發(fā)現(xiàn)，RFA具有更高的生存率，而且顯著降低主要并發(fā)癥，無疑RFA是控制肝癌復(fù)發(fā)最有效的措施之一［6］。TACE指由肝腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物，如阿霉素或順鉑，同時(shí)灌注或不灌注黏性的乳狀液（碘油），其次是用明膠海綿顆?；蚱渌ㄈ麆┻M(jìn)行供血?jiǎng)用}的栓塞，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性和缺血作用。TACE治療的最佳人選是無癥狀的Child A級(jí)的患者，Child為 B級(jí)或ECOG PS1的也可以考慮［5］?；瘜W(xué)栓塞可用于由于技術(shù)條件限制或合并癥不允許肝癌患者進(jìn)行手術(shù)或消融技術(shù)［5］。隨機(jī)對(duì)照薈萃分析表明TACE可以顯著提高失去手術(shù)機(jī)會(huì)的肝癌患者生存率［7］，選擇性或超選擇性介入栓塞化療（注射藥物進(jìn)入段或亞段分支滋養(yǎng)血管）能明顯提高的生存率［8］。研究提示TACE在處理肝癌直徑＞3 cm且＜5 cm時(shí)具有更明顯的優(yōu)勢(shì)［9］，這正好與RFA形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，這也是目前國內(nèi)外的研究共識(shí)：即，RFA術(shù)前行TACE治療，通過減少肝腫瘤的血液供應(yīng)，減少射頻消融時(shí)的熱量流失，從而增強(qiáng)消融效果；其二，RFA的熱效應(yīng)理論上可以發(fā)揮TACE注入化療藥物的療效；其三，TACE后行RFA術(shù)可以進(jìn)一步鞏固治療效果，還能夠發(fā)現(xiàn)和阻斷腫瘤附近的微轉(zhuǎn)移灶，從而增強(qiáng)療效。

國內(nèi)外同行對(duì)TACE和 （或）RFA治療原發(fā)性肝癌的療效屢見報(bào)道，但對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)接受治療后的效果關(guān)注相對(duì)較少。筆者通過篩選回顧該院肝膽科5年間分別接受RFA、TACE、RFA＋TACE聯(lián)合治療的83例肝癌復(fù)發(fā)病例。治療前三組患者各項(xiàng)臨床病理資料無差異，術(shù)中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，術(shù)后并發(fā)癥亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過隨訪發(fā)現(xiàn)RFA＋TACE聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間最長，2年生存率明顯高于單純RFA或單純TACE治療組。

綜上所述可見，肝癌復(fù)發(fā)嚴(yán)重降低患者的整體存活率，對(duì)肝膽外科醫(yī)師來說是一個(gè)嚴(yán)峻的臨床挑戰(zhàn)。盡管目前各種不同診斷和治療策略的應(yīng)用，已大大提高了肝癌切除率，然而肝癌復(fù)發(fā)后的聯(lián)合治療方案目前應(yīng)用仍然較少。本研究結(jié)果顯示，RFA聯(lián)合TACE治療可有效提高肝癌復(fù)發(fā)患者的2年生存率，效果優(yōu)于單獨(dú)RFA或TACE治療者。

［1］ Lencioni R．Loco－regional treatment of hepatocellular carcinoma［J］．Hepatology，2010，52（2）：762－773．

［2］ European Association for the Study of the Treatment of EASLEORTC．Clinical practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2012，56（4）：908－943．

［3］ Park W．Recurrences of hepatocellular carcinoma following complete remission by transarterial chemoembolization or radiofrequency therapy： Focused on the recurrence patterns［J］．Hepatol Res，2013，43（12）：1304－1312．

［4］ Tung－Ping Poon R，F(xiàn)an ST，Wong J．Risk factors，prevention，and management of postoperative recurrence after resection of hepatocellular carcinoma［J］．Ann Surg，2000，232（1）：10－24．

［5］ Italian Association for the Study of the Liver．Position paper of the Italian Association for the Study of the Liver（AISF）：the multidisciplinary clinical approach to hepatocellular carcinoma［J］．Dig Liver Dis，2013，45（9）：712－723．

［6］ Cucchetti A．Cost－effectiveness of hepatic resection versus percutaneous radiofrequency ablation for early hepatocellular carcinoma［J］．J Hepatol，2013，59（2）：300－307．

［7］ Llovet JM，Bruix J．Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：Chemoembolization improves survival［J］．Hepatology，2003，37（2）：429－442．

［8］ Forner A，Llovet JM，Bruix J．Chemoembolization for intermediate HCC：is there proof of survival benefit？ ［J］．J Hepatol，2012，56（4）：984－986．

［9］ Golfieri R．Efficacy of selective transarterial chemoembolization in inducing tumor necrosis in small（＜5 cm） hepatocellular carcinomas［J］．Hepatology，2011，53（5）：1580－1589．