健脾益腎法聯(lián)合重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥的療效及對(duì)血清 IGF－1、IGFBP－3表達(dá)的影響

郝 堯

(陜西省榆林市第二醫(yī)院，陜西榆林719000)

矮小癥是指發(fā)育中兒童的身高相較于同性別同年齡同種族兒童身高統(tǒng)計(jì)值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或者發(fā)育中兒童每年身高增長少于5 cm［1］。目前特發(fā)性矮小癥尚無特效治療方法，西醫(yī)主要采用重組人生長激素皮下注射治療，有一定療效，但價(jià)格昂貴且有一定不良反應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，由中藥黃芪、大棗、黨參、雞血藤、茯苓等組成的健脾益腎方辨證加減法可以起到補(bǔ)腎活血、開竅通絡(luò)的作用，從而達(dá)到促進(jìn)骨骼生長的目的［2－3］。2010年1月—2014年1月，筆者觀察了健脾益腎法聯(lián)合重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥的效果以及對(duì)血清血清胰島素樣生長因子－1(IGF－1)和胰島素生長因子結(jié)合蛋白－3(IGFBP－3)水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院上述時(shí)期收治的確診為特發(fā)性矮小癥的患兒40例，年齡6～12歲，食物攝入正常且符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［4］中“生長激素缺乏癥”制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［5］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn);出生時(shí)身長在同胎齡身長正常范圍內(nèi)，體質(zhì)量和身材比例均正常;染色體檢查正常且生長激素(GH)峰值＞10μg/L;所有患兒及其家屬均對(duì)本研究知情同意且依從性良好。排除存在甲狀腺功能減低癥、骨骼發(fā)育障礙、垂體病變、慢性系統(tǒng)性疾病以及性早熟者;存在Turner綜合征者;GH峰值＜10μg/L即生長激素缺乏者;近期服用其他影響血清IGF－1和IGFBP－3水平藥物者;不愿意配合本實(shí)驗(yàn)研究者。將患兒隨機(jī)分為2組:實(shí)驗(yàn)組20例，男 11例，女 9例;年齡(8．8 ±1．6)歲;身高(110．7 ±2.1)cm;骨齡(10．3±0．5)歲。對(duì)照組20例，男10例，女10例;年齡(8．7 ±1．5)歲;身高(110．8 ±2．0)cm;骨齡(10．2 ±0．6)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組給予重組人生長激素0．15～0．18 IU/(kg·d)每天于睡前30 min皮下注射，注射部位每次間隔2 cm更換，治療12個(gè)月。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予健脾益腎方治療，組方:大棗15 g、黃芪15 g、雞血藤10 g、黨參10 g、茯苓8 g、炙甘草5 g、熟地黃5 g、何首烏5 g。把所有藥材混合均勻，用冷水浸泡30 min，放入砂鍋，加入500 mL水，用武火加熱，濃縮至300 mL后轉(zhuǎn)用文火煎熬，取150 mL湯汁。再次加水煎熬，取150 mL湯汁。把2次所取湯汁混合均勻，平均分成2份，于早晚各服1份，持續(xù)治療12個(gè)月。

1.3 觀察項(xiàng)目 觀察2組患兒治療6個(gè)月、12個(gè)月后的身高、體質(zhì)量及0～6個(gè)月、＞6～12個(gè)月的身高增長量和骨齡變化量。其中身高增長量=治療后身高－治療前身高;骨齡變化量=治療后骨齡－治療前骨齡。身高和體質(zhì)量的測(cè)量均采用特定測(cè)量工具，骨齡的測(cè)量計(jì)算按照標(biāo)準(zhǔn)GP圖譜法［6］，所有患兒的身高、體質(zhì)量和骨齡測(cè)量均在同一時(shí)間段內(nèi)，由同一醫(yī)療小組完成。2組均于治療前及治療結(jié)束后第2天清晨采集靜脈血3 mL，離心后取上層血清，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清IGF－1、IGFBP－3和堿性磷酸酶(ALP)水平，使用德國西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀以及原裝試劑盒，嚴(yán)格按照使用說明書要求步驟進(jìn)行操作，均由同一小組協(xié)同完成。觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮膚紅腫、一過性頭痛、肥胖癥及血清T4下降等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)資料錄入Microsoft Excel，采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理。計(jì)數(shù)資料采用率或者百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后身高、體質(zhì)量變化及身高增長量和骨齡變化量比較 2組治療6個(gè)月、12個(gè)月后各項(xiàng)指標(biāo)均有所升高(P均＜0．05)，且實(shí)驗(yàn)組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均＜0.05)。見表1。

表1 2組身高、體質(zhì)量、身高增長量、骨齡變化量情況(±s)

表1 2組身高、體質(zhì)量、身高增長量、骨齡變化量情況(±s)

組別 n 身高/cm治療6個(gè)月 治療12個(gè)月體質(zhì)量/kg治療6個(gè)月 治療12個(gè)月身高增長量/cm治療6個(gè)月 治療12個(gè)月骨齡變化量/年治療6個(gè)月 治療12個(gè)月實(shí)驗(yàn)組 20 119．8 ±2．9 123．4 ±2．3 24．4 ±2．1 25．9 ±2．3 4．2±0．7 4．3 ±0．8 1．0 ±0．2 1．2 ±0．2對(duì)照組 20 116．2 ±2．3 120．3 ±2．4 22．5 ±2．0 23．8 ±1．6 2．5 ±0．5 2．3 ±0．6 0．7 ±0．1 0．8 ±0．2 t 4．350 4．171 2．930 3．352 8．838 8．944 6．000 6．325 P 0．000 0．000 0．003 0．001 0．000 0．000 0．000 0．000

2.2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比較 治療前2組血清 IGF－1、IGFBP－3、GH和ALP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05);治療后除ALP外，2組其余指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均＜0．05)，且實(shí)驗(yàn)組改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P均＜0．05)。見表2。

表2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平比較(±s)

組別IGF－1/(μg/L)治療前 治療后t P IGFBP－3/(μg/L)治療前 治療后t P ALP/(IU/L)治療前 治療后t P實(shí)驗(yàn)組 215．6 ±10．5 450．2 ±13．5 14．064 0．000 4018．6 ±336．8 5626．8 ±285．6 102．088 0．000 181．5 ±50．6 216．9 ±91．3 13．683 0．000對(duì)照組 216．4 ±10．1 386．8 ±18．9 5．813 0．000 4 015．7 ±331．5 5 311．6 ±265．5 34．975 0．000 184．2 ±49．3 205．3 ±81．6 12．715 0．000 t 0．028 8．356 0．573 72．266 0．573 6．825 P 0．977 0．000 0．567 0．000 0．567 0．000

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況 實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P＜0．05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

特發(fā)性矮小癥指不伴有潛在病理狀態(tài)的身材矮小，GH水平正常，是兒童期導(dǎo)致身材矮小的最常見原因。該病發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與GH結(jié)合蛋白濃度有一定關(guān)系。胰島素樣生長因子又被稱為生長介素，是一類促細(xì)胞生長多肽［7］，其氨基酸序列和功能與胰島素相似，包括IGF－1和IGFBP－3，而生長介素的分子結(jié)構(gòu)或表達(dá)水平異常，將會(huì)影響與靶基因IGF－1的結(jié)合，導(dǎo)致生長障礙，因此胰島素樣生長因子可能與特發(fā)性矮小癥存在一定的關(guān)系。GH分泌呈脈沖樣釋放［8］，可以刺激IGF－1的合成和軟骨細(xì)胞IGF－1受體的表達(dá)。IGF－1既可以獨(dú)立發(fā)揮作用，又可以介導(dǎo)GH發(fā)揮生物效應(yīng)［9］。IGFBP－3IGF結(jié)合蛋白是最主要也是作用最強(qiáng)的一種胰島素樣生長因子［10］，與IGF－1結(jié)合可以調(diào)節(jié)游離的IGF－1濃度，二者結(jié)合越緊密，游離的IGF－1水平越低。而結(jié)合過程又可以促進(jìn)IGFBP－3釋放，因此IGFBP－3可調(diào)節(jié)IGF－1對(duì)組織的活性，其濃度越低，游離的IGF－1水平越高，對(duì)組織的作用也就越強(qiáng)，反之對(duì)組織的作用越弱。而IGFBP－3水平受GH調(diào)節(jié)，某種程度上也受IGF－1調(diào)節(jié)。

2003年美國FDA批準(zhǔn)重組人生長激素用于治療特發(fā)性矮小癥，使越來越多的患兒得到了治療。但是，研究發(fā)現(xiàn)，此類患兒體內(nèi)不是缺乏生長激素，而是機(jī)體對(duì)生長激素的反應(yīng)不夠敏感。再加上生長激素的價(jià)格比較昂貴，使用后會(huì)出現(xiàn)一定的不良反應(yīng)，很多患兒往往無法耐受，因此患兒及其家屬對(duì)此種治療方法比較難以接受。另外，生長激素治療矮小癥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于生長激素缺乏癥的劑量，因此會(huì)導(dǎo)致青春期提前和骨骼發(fā)育加速，最終影響身高，甚至可能導(dǎo)致糖尿病、高血壓等。還有研究報(bào)道稱重組人生長激素會(huì)引起GH抗體產(chǎn)生、股骨骨髓脫離、甲狀腺功能減退、男性乳房發(fā)育、肥胖癥以及白血病等［11］。

中醫(yī)認(rèn)為，矮小癥屬于“五遲”的范疇，起源于脾腎，旁責(zé)于心肝。脾弱腎虛是矮小癥患兒的基本病機(jī)。脾胃的主要功能是消化食物、吸收營養(yǎng)。脾是后天之本，是氣血生化的源泉，生長發(fā)育所需的營養(yǎng)物質(zhì)全靠脾之水谷精微吸收運(yùn)化。如若因疾病影響或者飲食不節(jié)，影響到脾之氣血生化功能，氣血不足、運(yùn)化失常、五臟失養(yǎng)，便會(huì)導(dǎo)致生長發(fā)育遲緩，最終結(jié)果便是身材矮小。腎的主要功能是生髓和充養(yǎng)、促生長，為先天之本。若先天腎精虧虛，胎稟怯弱，影響骨髓生化，導(dǎo)致骨生長發(fā)育遲緩。肝藏血，肝血若充足，筋得其養(yǎng)，若虧虛，筋骨失養(yǎng)，最終也會(huì)導(dǎo)致身材矮小，生長緩慢。健脾益腎方中大棗補(bǔ)脾益氣、養(yǎng)血安神;茯苓具有抗菌、抗病毒、增強(qiáng)細(xì)胞和體液免疫、促進(jìn)睡眠的作用［12］，是健脾補(bǔ)中、寧心安神的良藥;黃芪可增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能，提高胰島素樣生長因子水平，改善患者貧血狀況［13］;黨參可健脾養(yǎng)胃、補(bǔ)中益氣，與黃芪合用，具有益氣補(bǔ)血的功效;炙甘草具有益氣補(bǔ)中的效用;何首烏可促進(jìn)患者腎中陰陽互轉(zhuǎn)、平衡陰陽、補(bǔ)肝腎、益精血;熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓;雞血藤活血。多種藥材相輔相成，共達(dá)補(bǔ)腎活血、開竅通絡(luò)、促骨骼生長發(fā)育之功。

本研究結(jié)果顯示，健脾益腎法聯(lián)合重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥可調(diào)節(jié)IGFBP－3水平，而IGFBP－3水平又通過和IGF－1結(jié)合作用調(diào)節(jié)IGF－1水平，且治療后ALP水平明顯增高。

綜上所述，健脾益腎法聯(lián)合重組人生長激素治療特發(fā)性矮小癥效果顯著，可以使血清IGF－1、IGFBP－3和ALP水平增高，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得大力推廣。但是本研究樣本量較小，未辨證分型，需加強(qiáng)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、注重大樣本及多因素的對(duì)照研究，進(jìn)一步探討中藥治療特發(fā)性矮小癥的可能機(jī)制及較好治療方案。

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