乳腺膠原小體病與原發(fā)乳腺腺樣囊性癌的診斷與鑒別診斷

宋秀平，王士娜，劉爽，王翠芳

(1.新民市人民醫(yī)院病理科，遼寧 新民 110300;2.沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院病理科)

乳腺膠原小體病是一種發(fā)生于乳腺終末導管小葉單位的良性病變，由Clement等［1］1987年首先描述，常伴隨于乳腺其它良、惡性病變，故多在鏡下偶然被發(fā)現(xiàn)。因其鏡下顯示的篩孔狀結構與篩狀型乳腺腺樣囊性癌非常相似，在病理診斷特別是冰凍診斷中非常困難，故本文分別對乳腺膠原小體病與篩狀型乳腺腺樣囊性癌的形態(tài)和免疫組化特點進行比較和鑒別，并結合文獻進行分析和討論，以提高病理醫(yī)師特別是年輕病理醫(yī)師對此兩種病變的認識，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 材料 從新民市人民醫(yī)院病理科和沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院病理科的乳腺診斷病例中，挑選出乳腺膠原小體病和原發(fā)篩孔型乳腺腺樣囊性癌標本各2例。

1.2 方法 標本均經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，HE 和免疫組化染色。免疫組化采用SP 法，由羅氏全自動免疫組化染色系統(tǒng)完成，一抗均為即用型單克隆抗體，包括CK5/6、CKH、P63、SMA、Vim、ER、PR、Ki67。試劑均購于福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，操作按產(chǎn)品說明書進行，使用日本Olympus BX41 顯微鏡。

2 結果

2.1 鏡檢 鏡下乳腺膠原小體病中腺管明顯擴張，上皮增生，呈大小相對一致的圓形或卵圓形篩孔，孔中有界限清楚無細胞性的球形嗜酸性或雙嗜性小體，有的呈基膜樣;而原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌內(nèi)也可見到與之相似的篩狀結構，且兩者篩孔內(nèi)均可見到膠原球樣物見圖1、圖2。

圖1 乳腺腺樣囊性癌的篩網(wǎng)狀結構(HE 染色，×100)

圖2 乳腺膠原小體病的篩網(wǎng)狀結構(HE 染色，×100)

2.2 免疫組化及特殊染色

2.2.1 免疫組化 在膠原小體病中，CK5/6、P63、SMA 及CKH 均顯示在篩狀結構周邊有完整的肌上皮細胞，Vimentin 腺管外層細胞及纖維間質(zhì)細胞陽性，瘤細胞S-100 (－)，Ki67 (＜5% +);乳腺腺樣囊性癌中CK5/6 (－)，P63、SMA 及CKH 灶狀陽性，說明肌上皮不連續(xù)或部分缺失，Vim 纖維性間質(zhì)(+)，癌細胞S-100 (+)，Ki67(50% +)。激素受體ER、PR 在乳腺膠原小體病灶狀細胞核陽性，在乳腺腺樣囊性癌中均為陰性表達。2 種病變CK5/6 及Ki67 表達見圖3～6。

圖3 乳腺膠原小體病中CK5/6 的陽性表達(SP 染色，×200)

圖4 乳腺腺樣囊性癌中CK5/6 的陰性表達(SP 染色，×200)

圖5 乳腺膠原小體病中Ki67 的表達(SP 染色，×100)

圖6 乳腺腺樣囊性癌中Ki67 的表達(SP 染色，×200)

2.2.2 特殊染色 乳腺膠原小體病篩孔中的小體AB-PAS 均陽性(AB 分布在小體中部，PAS 分布在小體周圍部)，乳腺腺樣囊性癌中的小體結構僅顯示PAS 陽性。

3 討論

乳腺膠原小體病是一種由于導管和(或)腺泡上皮肌上皮細胞增生的良性病變，產(chǎn)生豐富的基膜樣物質(zhì)，形成特殊的形態(tài)學圖像，腺管上皮呈篩狀增生，篩孔中間有界限清楚無細胞性的球形小體(20～100 μm)，治療簡單，只要局部切除就可以達到治療目的［2］;而原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌為一種浸潤性乳腺癌，鏡下可見到篩狀的假腺樣或腺樣結構，且孔內(nèi)也見有嗜酸性小體樣結構，但其臨床處理需采用乳腺切除的治療方法，甚至選擇性進行腋窩淋巴結清掃。

3.1 臨床特點 乳腺膠原小體病通常為鏡下偶然發(fā)現(xiàn)，常與乳腺導管內(nèi)乳頭狀瘤、硬化性腺病、腺肌上皮瘤、不典型導管增生伴隨，少數(shù)情況與乳腺導管/小葉原位癌或浸潤性癌并存［3］，臨床可觸及單發(fā)或多發(fā)性包塊，鉬靶可顯示不規(guī)則結節(jié)影，有時伴有微鈣化。原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌在臨床可觸及明顯腫塊并伴隨相應的臨床癥狀和體征。

3.2 組織病理學特點 本文報道的2例乳腺膠原小體病和文獻［4］中的描述相似，鏡下為較小的單灶或多灶分布，累及終末乳腺小葉單位的導管或腺泡，受累腺腔不同程度擴張，低倍鏡下見上皮增生，呈大小相近的篩孔狀，孔中見無細胞的嗜酸性物質(zhì);高倍鏡下篩孔腔隙內(nèi)的嗜酸性小體為均質(zhì)細絲狀，星狀/放射狀，少數(shù)球形小體中心可見嗜酸性透明球，有的病變小體出現(xiàn)退行性變，呈皺縮或黏液微囊性變，小體周圍肌上皮和腺上皮細胞增生，細胞無異型性;原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌低倍鏡下病變范圍較大，篩網(wǎng)狀結構排列擁擠，形狀大小各異，并于間質(zhì)內(nèi)呈浸潤性生長，篩孔多呈大小不等的圓形或卵圓形，大部分篩孔為假性腺腔，腔內(nèi)物為一致的透明小體，但缺乏細絲狀、放射狀結構特點，為不含膠原成分的間質(zhì)或黏液成分，在某些區(qū)域，這些膠原成分和膠原化的間質(zhì)可相通，襯覆篩孔的上皮為胞質(zhì)較少的基底樣細胞或胞質(zhì)豐富的腺上皮細胞，且細胞具有異型性，可幫助鑒別診斷，此外，在基底樣細胞周圍，可見肌上皮細胞，該細胞核大小一致，細胞邊界不清，胞質(zhì)透亮或雙嗜性，有的細胞核成角，而成角狀的細胞核可幫助作出腺樣囊性癌的診斷［5］。

3.3 免疫表型 乳腺膠原小體病可能是乳腺定向干細胞的增生、分化及多向分化，小體周圍的細胞主要為肌上皮細胞，在本文選擇的2例病例中，肌上皮標志物CK5/6、P63、SMA 及CKH 小體周圍連續(xù)陽性也證實了膠原小體病的小體周圍的細胞大部分為肌上皮細胞，而腺上皮細胞卻分布較少。乳腺腺樣囊性癌的篩狀結構由基底細胞樣細胞、肌上皮細胞和導管上皮細胞構成，篩孔大部分是假腺管型的孔，由肌上皮增殖形成，所以肌上皮標記物分布在外層或小孔周圍肌上皮分布區(qū)域，而內(nèi)層或部分小孔區(qū)域上皮細胞分布區(qū)顯示陰性，因此，P63、SMA 及CKH 陽性表達常不連續(xù)或不確定，且本文的病例CK5/6 表達明確陰性，也提示了其與良性病變的本質(zhì)差別。有文獻報道，細胞表面肽酶CD10 在正常乳腺的肌上皮中表達良好，但不表達于腺樣囊性癌的肌上皮，因此可作為膠原小體病與篩狀型腺樣囊性癌的可靠鑒別指標［6－7］，但本文病例CD10 在乳腺膠原小體及腺樣囊性癌中均為陰性表達，與前人報道存在差異，差異的產(chǎn)生可能是由于試驗選用病例存在個體化特征造成的，是否存在普遍性尚需擴大樣本量進行驗證。有文獻報道，S-100 在原發(fā)乳腺腺樣囊性癌中呈胞質(zhì)和胞核的陽性表達［5］，本文S-100 在膠原小體病中則呈陰性表達，這可能也可以作為鑒別不同來源腫瘤的一個關鍵點，但仍需要大樣本資料研究的支持。此外，我們更看重的是兩者在激素受體及細胞增殖活性方面的表達，乳腺膠原小體病本身就是乳腺良性增生性病變，所以ER、PR 在腺上皮分布區(qū)域體現(xiàn)為陽性，點、簇狀分布，細胞增殖活性較低(Ki67 陽性小于5%)。而在乳腺腺樣囊性癌中ER、PR 均陰性表達，這與文獻論證的ER、PR 在乳腺和涎腺的腺樣囊性癌中呈陰性表達［8］的結果一致，且由于其惡性生物學行為的存在，細胞增殖活性較高(Ki67 陽性在本文2例中均高于15%)。

綜上所述，乳腺膠原小體病是上皮細胞及肌上皮細胞共同增生的良性病變，和發(fā)生在乳腺的篩狀型腺樣囊性癌在HE 染色及冰凍切片中極其相似，其臨床處理和預后完全不同，兩者的鑒別診斷有著重要意義。因此在實際工作中，需要通過仔細觀察，首先在顯微鏡下對兩者細胞的組織病理差異進行分辨，再通過對篩孔內(nèi)的球形小體進行觀察，輔以AB-PAS 染色進行辨別、免疫組化肌上皮標記物、S-100、細胞增殖活性指數(shù)Ki67 及激素受體ER、PR 標記相結合，即能協(xié)助乳腺膠原小體病和原發(fā)篩狀型乳腺腺樣囊性癌的鑒別診斷，因此，兩者的鑒別是形態(tài)學與免疫組化綜合性分析的結果。

［1］Clement PB，Yong RH.Collagenous spherulosis of breast ［J］.Am J Surg Pathol，1987，11 (6):411－417.

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［4］李靜，丁華野.乳腺膠原小體病臨床病理分析［J］.診斷病理學雜志，2006，13 (3):211－213.

［5］楊文濤，張延繆，沈銘昌，等.乳腺腺樣囊性癌臨床病理特點及文獻復習［J］.2005，21 (1):10－13.

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