新型抗凝藥物在靜脈血栓性疾病中的應(yīng)用及進(jìn)展

張維君（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

新型抗凝藥物在靜脈血栓性疾病中的應(yīng)用及進(jìn)展

張維君
（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院，北京 100029）

新型抗凝藥物；靜脈血栓性疾病；應(yīng)用；進(jìn)展

張維君，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。歷任北京安貞醫(yī)院心導(dǎo)管室主任，北京安貞醫(yī)院干部保健、老年心內(nèi)科主任，中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)理事，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)心血管專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員，中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)專(zhuān)家成員，中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志主編。曾承擔(dān)國(guó)家95及市科委等多項(xiàng)重要科研課題，有12項(xiàng)研究獲北京市級(jí)及衛(wèi)生局級(jí)科技成果獎(jiǎng)。

靜脈血栓性疾?。╒enous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE），目前認(rèn)為DVT與PE是同一疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)，VTE的發(fā)病率在心血管系統(tǒng)疾病中為第3位，是患者發(fā)病和死亡的重要原因之一[1-2]。VTE最基本的治療為抗凝治療，臨床應(yīng)用多年的抗凝方案為低分子肝素加華法林，但因華法林存在起效慢、個(gè)體劑量差異大等缺點(diǎn)，新型抗凝藥物被進(jìn)一步研發(fā)，本文探討以下幾種新型抗凝藥物在VTE中的應(yīng)用及進(jìn)展。

1 新型抗凝藥物介紹

1.1 利伐沙班

利伐沙班為第一個(gè)口服直接X(jué)a因子抑制劑（同時(shí)阻斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑），可逆性抑制游離和結(jié)合的Xa因子，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)化[4]?？诜焖倨鹦В胨テ跒?.2～9.1 h，經(jīng)過(guò)肝腎雙通道代謝，其中1/3以藥物原形由腎臟排泄，另外經(jīng)肝臟代謝。

1.2 達(dá)比加群

達(dá)比加群酯為口服直接凝血酶抑制劑，本身無(wú)抗凝活性，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有活性的達(dá)比加群而發(fā)揮抗凝作用。達(dá)比加群不僅可以與凝血酶的纖維蛋白特異性結(jié)合，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，還可以抑制凝血因子Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ及凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，故抗凝作用強(qiáng)，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟排泄[3]。

1.3 阿哌沙班

阿哌沙班也是Xa因子直接抑制劑?？诜幬锏纳锢枚龋?0%，3～4 h后血漿藥物濃度達(dá)峰值，半衰期10～14 h，體內(nèi)代謝受CYP3A4影響，25%經(jīng)腎臟排泄。阿哌沙班不與肝藥酶發(fā)生抑制或促進(jìn)作用，所以與其他藥物的相互作用很少。另外，由于阿哌沙班為肝腎雙通道代謝，故輕-中度肝腎功能損害患者也可以安全使用。

1.4 依度沙班

依度沙班同樣也是Xa因子抑制劑，生物利用度為60%，口服后1～2 h達(dá)到最大血藥濃度，半衰期為9～10 h，49%經(jīng)腎臟排泄。

2 VTE的臨床治療

2.1 骨科手術(shù)的VTE預(yù)防

骨科手術(shù)的患者如未經(jīng)藥物干預(yù)，兩周內(nèi)DVT的發(fā)生率為42%～85%，PE的發(fā)生率為0.3%～7.5.%。目前骨科常用的圍術(shù)期抗凝藥物預(yù)防為低分子肝素，但利伐沙班等新型口服抗凝藥物受到越來(lái)越多骨科醫(yī)生的關(guān)注和使用。

臨床應(yīng)用利伐沙班的預(yù)防劑量為10 mg/次，1次/d，利伐沙班預(yù)防全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的RECORD 1～4四項(xiàng)研究是一系列隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床試驗(yàn)。匯總結(jié)果顯示利伐沙班降低癥狀性靜脈血栓栓塞的療效明顯優(yōu)于伊諾肝素，二者不良事件發(fā)生率相似。在臨床試驗(yàn)中，利伐沙班均顯示出良好的耐受性，出血事件發(fā)生率較低，不引起心率、血壓及心電圖的明顯改變，轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率與對(duì)照組相似。

臨床應(yīng)用達(dá)比加群酯的預(yù)防劑量為150 mg/次，2次/d，RE-MODEL[4-7]、RE-MOBILIZE[8-10]、RENOVATE[9]和RE-NOVATE II[10]研究，均為達(dá)比加群酯預(yù)防全髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT和PE效果的研究，研究匯總顯示口服達(dá)比加群酯減少深靜脈血栓及相關(guān)病死率的療效不劣于伊諾肝素，二者出血的發(fā)生率也相似[11-14]。

阿哌沙班的預(yù)防劑量為2.5mg/次，2次/d，ADVANCE-2[15]研究評(píng)價(jià)了口服阿哌沙班與皮下注射依諾肝素用于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者預(yù)防血栓形成的有效性和安全性。研究表明與依諾肝素皮下相比，在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后次晨開(kāi)始口服阿哌沙班2.5 mg/次，2次/d可以有效預(yù)防血栓形成，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供了一種更為方便、有效、安全的治療方案。同樣，評(píng)價(jià)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓預(yù)防的ADVANCE-3[16]研究也得到相同的結(jié)論。

依度沙班的預(yù)防劑量為15～30 mg/次，1次/d，STARS E-3和STARS J-V為依度沙班預(yù)防全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的深靜脈血栓有效性和安全性研究。試驗(yàn)結(jié)果表明：與依諾肝素組相比，依度沙班組患者的DVT和PE發(fā)生率明顯降低，但兩組的出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。

2.2 新發(fā)VTE的治療

新發(fā)VTE也包括在臨床治療過(guò)程當(dāng)中出現(xiàn)的醫(yī)源性血栓，目前VTE的年發(fā)病率為1～2/1000[17-18]。ACCP指南建議對(duì)于新發(fā)VTE給予普通肝素、低分子肝素或磺達(dá)肝素治療至少3月，部分患者可改為口服華法林。而多個(gè)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)亦在印證新型口服抗凝藥對(duì)于新發(fā)急性VTE的療效。

EINSTEIN-DVT[19]研究比較了急性VTE患者利伐沙班單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)治療（伊諾肝素+維生素K拮抗劑）的療效，利伐沙班治療劑量：起始3周，15 mg/次，2次/d，之后改為20 mg/次，1次/d的維持劑量，結(jié)果顯示利伐沙班組與標(biāo)準(zhǔn)治療組長(zhǎng)期維持預(yù)防血栓的療效相似，出血事件發(fā)生率相似。針對(duì)PE的EINSTEINPE[20]實(shí)驗(yàn)表明，在急性PE患者中，雖然使用利伐沙班后的深靜脈血栓復(fù)發(fā)率略高于維生素K拮抗劑，但利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)卻大大降低。上述實(shí)驗(yàn)表明，利伐沙班可以有效治療急性深靜脈血栓、PE、預(yù)防VTE復(fù)發(fā)，安全性良好。

達(dá)比加群酯治療急性深靜脈血栓的RE-COVER[18]研究表明達(dá)比加群酯治療急性深靜脈血栓的療效和安全性與華法林相當(dāng)。治療劑量為150 mg/次，2次/d。

AMPLIFY[21]研究評(píng)價(jià)了口服阿哌沙班與依諾肝素+華法林用于急性VTE治療的有效性和安全性，阿哌沙班的治療劑量為一周內(nèi)10 mg/次，2次/d，之后改為5 mg/次，2次/d維持，隨訪時(shí)間6個(gè)月，兩組的有效性終點(diǎn)（VTE再發(fā)）相當(dāng)，分別為2.3%及2.7%，而出血事件阿哌沙班明顯低于依諾肝素+華法林，分別為0.6%及1.8，證明阿哌沙班不劣于傳統(tǒng)抗凝治療，且出血風(fēng)險(xiǎn)更低。

Hokusai-VTE[22-24]研究迄今為止所進(jìn)行的關(guān)于依度沙班用于急性癥狀性靜脈栓塞癥的最大型研究，比較了依度沙班和華法林治療急性靜脈血栓患者的有效性和安全性，研究結(jié)果為依度沙班60 mg/次，1次/d不劣于華法林（3.2%vs3.5%，非劣效檢驗(yàn)P＜0.05），且可以顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)（8.5%vs10.3%，優(yōu)效性檢驗(yàn)P=0.04）。

目前實(shí)際臨床工作中，下肢的VTE除了導(dǎo)管靜脈內(nèi)直接溶栓，抗凝是主流的治療方案，第一種是傳統(tǒng)的低分子肝素疊加華法令：兩種藥同時(shí)使用，低分子肝素劑量為0.1 ml/10 Kg，2次/d，皮下注射，在華法令達(dá)標(biāo)，一般為INR在1.8以上后停止低分子肝素。第二種是使用新型抗凝劑如利伐沙班，起始3周15 mg/次，2次/d，之后改為20 mg/次，1次/d的維持劑量，在國(guó)人使用時(shí)需根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)狀況、意愿、能否定期抽血監(jiān)測(cè)INR等實(shí)際情況作出決定。同時(shí)配合患肢抬高，合用促進(jìn)靜脈及淋巴回流的藥物進(jìn)行輔助治療。

2.3 癌癥患者VTE預(yù)防及治療

惡性腫瘤是VTE形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素，在患有惡性腫瘤的患者中10年的VTE的發(fā)病率為55.9%～85.2%，再發(fā)率為26.7%～52.2%。阿哌沙班的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分別給予化療患者阿哌沙班5 mg，10 mg，20 mg，1次/d，及安慰劑預(yù)防VTE，治療12周，出血事件各組對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），阿哌沙班總的出血發(fā)生率為2.2%，3例安慰劑患者出現(xiàn)VTE。

有Meta分析研究了6例納入癌癥患者的臨床試驗(yàn)（達(dá)比加群2例，利伐沙班2例，依度沙班1例，阿哌沙班1例），經(jīng)新型口服抗凝藥物或標(biāo)準(zhǔn)抗凝藥物治療的癌癥患者的VTE的再發(fā)率分別為3.9%及6%，出血發(fā)生率分別為3.2%及4.2%。目前美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO），國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)生學(xué)會(huì)（ACCP）均推薦低分子肝素作為一線藥物，華法林作為二線藥物治療癌癥患者VTE。新型抗凝藥物目前證據(jù)相對(duì)不足。

2.4 VTE的后續(xù)治療

VTE的1年復(fù)發(fā)率為11%，3年為19.6%，5年為29.1%[23]。ACCP建議對(duì)于復(fù)發(fā)的VTE給予長(zhǎng)期抗凝。

PLIFY-EXT[24]研究了已經(jīng)規(guī)律抗凝治療6～12月的VTE患者，繼續(xù)給予阿哌沙班2.5 mg/次、2次/d，及安慰劑5 mg/次、2次/d后VTE復(fù)發(fā)情況及出血事件，VTE復(fù)發(fā)率分別為1.7%，1.7%，8.8%（P＜0.05），出血事件發(fā)生率分別為0.2%，0.1%，0.5%（P＞0.05），表明阿哌沙班可降低再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

EINSTEIN[25]研究亦分析了已規(guī)律抗凝治療6～12月的VTE患者繼續(xù)給予利伐沙班20 mg/次，1次/d與安慰劑后VTE復(fù)發(fā)情況及出血事件，VTE復(fù)發(fā)率分別為1.3%，7.1%（P＜0.05），出血事件發(fā)生率分別為0.7%，0（P=0.11），亦表明利伐沙班可降低再發(fā)VTE的風(fēng)險(xiǎn)且并不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

3 結(jié) 語(yǔ)

臨床工作中對(duì)于原發(fā)的未能找到明確原因的VTE建議治療周期至少在一年以上，而如果能明確原因的且病因可去除的VTE，如外傷、外科手術(shù)、心血管科介入操作等導(dǎo)致的VTE建議治療周期在半年，對(duì)于存在VTE致病因素且無(wú)法去除的如免疫病、某些導(dǎo)致高凝無(wú)法控制的腫瘤患者等建議長(zhǎng)期進(jìn)行抗凝治療。

總之，雖然新型口服抗凝藥有眾多優(yōu)點(diǎn)，但因其與華法林相比只是非劣效性，且價(jià)格較貴，除了達(dá)比加群酯有仍然沒(méi)有上市的Idarucizumab作為拮抗劑，其他新型口服抗凝藥目前缺乏直接拮抗劑，需要通過(guò)輸注凝血酶原復(fù)合物或者新鮮血漿等來(lái)進(jìn)行拮抗，雖然這些特點(diǎn)決定新型口服藥物目前尚不能大范圍普及，但是需要我們給以高度的關(guān)注和研究，為造福廣大的VTE患者而努力。

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本文編輯：吳玲麗

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ISSN.2095-6681.2015.15.015.04