玻璃體內注射雷珠單抗聯合視網膜光凝治療糖尿病性黃斑水腫的臨床療效及安全性評價

李沭巖，劉莎莎，劉麗華，李 婧

（1.上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院眼科，上海 200090；2.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科，遼寧 大連 116011）

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema，DME）是糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的常見并發(fā)癥，是導致患者視力下降的主要原因之一［1－2］。除控制血糖外，行視網膜激光光凝是治療DME的常規(guī)方法，可有效改善黃斑水腫情況，療效較持久，但對視力改善效果不明顯［3－4］。近年來，研究［5－6］顯示：血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）是DR和DME發(fā)病機制中重要的內源性介導因子之一，抗VEGF藥物的應用為DME提供了新的治療方法，但抗VEGF藥物半衰期短，作用時間不持久，常需重復注射，增加了患者的治療負擔，有研究［7－8］提示：抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療DME可減少重復治療次數，并改善視力。目前國內外應用抗VEGF藥物聯合視網膜激光光凝治療DME的報道較少。本研究采用玻璃體內注射抗VEGF藥物雷珠單抗 （ranibizumab，商品名Lucentis）聯合激光光凝治療DME，并對比其與單純激光光凝治療的療效和安全性，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月—2014年3月在上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院和上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院眼科診治的71例 （85眼）DME患者的臨床資料。病例納入標準：經眼底檢查、眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）以及黃斑光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）檢查確診為重度非增殖性DR和增殖性DR伴黃斑水腫，并排除屈光間質明顯混濁、玻璃體積血、青光眼、眼部激光及手術史者。其中男性42例，女性29例，年齡46～79歲，平均年齡 （66.3±7.8）歲。糖尿病史3～23年，平均糖尿病史 （14.9±5.1）年。隨機分為2組：聯合治療組 （37例42只眼行玻璃體內注射雷珠單抗聯合激光光凝治療）和單純光凝組 （34例43只眼僅行激光光凝治療）。2組患者年齡、性別、糖尿病病史比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），具有可比性。所有患者均了解治療方案，治療前簽署知情同意書。

1.2 視網膜激光光凝 首先行黃斑區(qū)格柵樣視網膜激光光凝術，采用氪黃激光 （波長568nm）光凝，治療范圍避開中心凹直徑500μm的無血管區(qū)，上、下達上、下血管弓，顳側達上、下血管弓交界處，保留視盤黃斑束部位。光斑直徑約100μm，2個相鄰光斑間隔1個光斑直徑，曝光時間為0.1s，光斑反應為1級。全視網膜光凝采用Nd∶YAG激光 （波長532nm）光凝，治療范圍為自黃斑區(qū)格柵樣光凝區(qū)向周邊至赤道部或略超過赤道?？拷髽O光斑略小，約200μm，后極以外為500μm，2個相鄰光斑間隔1個光斑直徑，曝光時間為0.1～0.2s，光斑反應為3級。治療分4次完成，2次治療間隔1周，第1次全視網膜光凝與黃斑區(qū)格柵樣光凝同日進行。記錄光凝參數。

1.3 玻璃體內注藥 光凝前1周，聯合治療組患者于手術室行玻璃體內注藥術。鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉，慶大霉素及生理鹽水沖洗結膜囊，常規(guī)消毒、鋪無菌孔巾。開瞼器開瞼，1mL注射器于顳下象限角膜緣后3.5mm處的睫狀體平坦部垂直鞏膜面進針，玻璃體內緩慢推注雷珠單抗0.5mg（諾適得，10g·L－1），術畢無菌棉簽壓迫注射點防止藥物返流。指測眼壓正常后涂左氧氟沙星眼膏術眼包扎，術后4h去除敷料，妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼4次·d－1，共7d。激光光凝后1個月復查OCT檢測黃斑中心凹處視網膜厚度（fovea centralis thickness，CMT）未下降者，重復行玻璃體內注藥，2次注藥間隔1個月，劑量、方法不變。

1.4 觀察隨訪 治療前行最佳矯正視力 （best corrected visual acuity，BCVA）、裂隙燈顯微鏡、眼底、眼底彩色照相、眼壓、OCT和FFA檢查。術后眼科門診復診，常規(guī)復查BCVA、裂隙燈、眼底和眼壓，光凝后1、3、6個月增加OCT檢查。同時注意有無眼部及全身術后并發(fā)癥。重復玻璃體內注藥患者相應延長術后隨訪時間。采用OCT檢測CMT來判定黃斑水腫情況。隨訪時間6～9個月，單純光凝組3例3只眼在光凝術后3個月失訪。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。BCVA、CMT和眼壓以表示，BCVA小數視力行最小分辨角對數 （logMAR）視力轉換，2組之間同一治療階段的BCVA和CMT數值比較采用兩個獨立樣本t檢驗；治療后各階段的BCVA和CMT數值與治療前比較采用配對樣本t檢驗。

2 結 果

2.1 BCVA變化情況 治療前2組患者BCVA比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療后聯合治療組患者各階段BCVA較治療前均有所提高 （P＜0.05）；單純光凝組BCVA改善不明顯，與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療后同一治療階段聯合治療組患者BCVA高于單純光凝組（P＜0.05）。見表1。

2.2 OCT檢測CMT變化 治療前2組患者CMT比較差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05）。治療后2組患者黃斑水腫均有好轉，聯合治療組各階段CMT較治療前均有所下降 （P＜0.05）；治療后同一治療階段聯合治療組CMT均值小于單純光凝組（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后BCVA和CMT變化Tab.1 Changes of BCVA and CMT of patients in two groups before and after treatment

2.3 并發(fā)癥和不良反應情況 玻璃體內注藥后第1天4眼眼壓升高，為 （24.3±2.1）mmHg（22～27mmHg），藥物治療后即恢復至正常范圍。5眼出現結膜下出血，未予治療，均于2周內吸收。2組患者均未發(fā)生青光眼、新發(fā)白內障、玻璃體積血、脈絡膜脫離、視網膜脫離和感染性眼內炎等眼部嚴重并發(fā)癥。也未發(fā)現血栓栓塞、心腦血管意外等全身并發(fā)癥。

2.4 重復治療 聯合治療組患者光凝術后1個月復查時有9例CMT未下降，其中6例同意接受重復玻璃體內注藥，2例患者接受玻璃體內注藥2次，4例患者接受玻璃體內注藥3次，平均（2.7±0.5）次。第2次注藥時間為光凝術后1個月，第3次注藥時間為光凝術后2個月。相應延長隨訪時間至末次注藥后的6個月。

3 討 論

DME是DR視力損害的主要原因之一，其發(fā)生和發(fā)展是多種因素參與的復雜病理過程，高血糖致視網膜毛細血管周細胞壞死，內皮變薄，內屏障功能受損，血管里的液體成分滲出到組織中，造成視網膜病變和功能障礙［9］。基于對DME發(fā)生機制的認識，在控制血糖、血脂等全身危險因素的前提下，視網膜激光光凝一直是DME的一線治療方法。光凝可使治療區(qū)視網膜外層的耗氧量降低，緩解內層缺氧，并改善其血液循環(huán)狀態(tài)，使得黃斑水腫減輕［10］；其療效較持久，作用相對安全。然而，激光光凝作為一種破壞視網膜正常結構的治療方法，雖然可以控制DR及DME，但部分患者視力提高不佳［11］。

隨著科學研究的進展，新的治療方法不斷推出，尤其抗VEGF類藥物治療DME是近年來研究的熱點，玻璃體內注射抗VEGF藥物被越來越多地應用于臨床，并證明了其可有效減輕黃斑水腫，療效快、視力提高明顯［12－14］。2012年美國食品和藥品管理局 （FDA）批準抗VEGF藥物雷珠單抗用于治療DME［15］，同年獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局 （SFDA）批準，作為首個用于眼科的抗VEGF類生物制劑藥物在我國正式上市。雷珠單抗是一種由人源化鼠抗VEGF抗體衍生的單克隆抗體片段，靶向抑制人類VEGF，相對分子質量較小，能夠較好地穿透視網膜，玻璃體內的生物利用度高，與VEGF具有較高的親和力，從而抑制了VEGF與其受體結合，起到抑制血管滲漏的作用［16］。并且尚未發(fā)現與該藥有關的視網膜毒性作用。但該藥作用時間不持久，往往需要重復注射，所以雖然雷珠單抗可以快速減輕水腫，保護黃斑功能，為激光光凝創(chuàng)造條件，但激光光凝治療才是解決DR和DME根本問題的方法，任何藥物治療DME均應在激光光凝治療的基礎上或同時聯合激光光凝治療［17］。因此，本文作者選擇玻璃體內注射雷珠單抗聯合激光光凝治療DME，進行臨床觀察，并與單純激光光凝治療比較，以尋求一種更加穩(wěn)定、安全、有效并同時減輕患者經濟負擔的治療方法。

本研究結果顯示：各個隨訪階段聯合治療組患者視力恢復及黃斑水腫的吸收優(yōu)于單純光凝組。玻璃體內注藥后1周，黃斑水腫明顯吸收，聯合治療組黃斑格柵樣光凝所需激光能量低于單純光凝組。推測可能原因為雷珠單抗促使水腫吸收，CMT降低，提高了光凝效果，減少了對視網膜的損傷。聯合治療組患者光凝術后6個月時的BCVA及CMT好于治療前。但2組均有病例在治療后黃斑水腫未減輕或復發(fā)，聯合治療組其發(fā)生率 （21.4%）小于單純光凝組 （48.8%），聯合治療組中再次玻璃體內注射雷珠單抗治療患者的復查結果顯示：重復注藥仍有療效。這與雷珠單抗的建議治療方法［18］一致。治療過程中少數玻璃體內注藥患者出現一過性高眼壓，提示術后需要定期測眼壓。2組患者均未發(fā)生青光眼、玻璃體積血、視網膜脫離、脈絡膜脫離和感染性眼內炎等眼部嚴重并發(fā)癥，無明顯的新發(fā)白內障產生，以后是否會發(fā)生需更長時間的觀察。

綜上所述，單純激光光凝或者聯合玻璃體內注射雷珠單抗均能有效地緩解DME，阻止視力的進一步下降。但玻璃體內注射雷珠單抗聯合激光光凝治療DME是更加有效的治療手段，可改善BCVA，并發(fā)癥少，可為指導臨床治療提供參考。本研究病例數較少，隨訪時間較短，缺乏長期有效性的研究，缺乏對于DME治療無效患者下一步治療方案及療效的分析。今后還需大樣本、多中心、長時間的隨機對照研究來進一步明確這種聯合治療方法的遠期療效及安全性等。

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