Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病效果及安全性的Meta分析

王 英 王麗麗 白彥萍,2

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029

Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病效果及安全性的Meta分析

王 英1王麗麗1白彥萍1,2

1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院中日友好臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院皮膚病與性病科，北京 100029

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的臨床效果及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMbase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年5月所有關(guān)于Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，中文檢索詞為銀屑病、Secukinumab和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，英文檢索詞為psoriasis、Secukinumab和randomized clinical trial。由2名評(píng)價(jià)員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料及評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量。采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括2490例中重度斑塊型銀屑病例患者。在治療12周時(shí)，Meta分析結(jié)果顯示：①與安慰劑組比較，Secukinumab 150 mg治療組中銀屑病患者皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（PASI）積分下降75%、90%和100%的患者例數(shù)（以PASI 75、PASI 90、PASI 100表示）明顯增多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PASI 75：P＜0.000 01，95%CI：10.47～20.89；PASI 90：P＜0.000 01，95%CI：16.73～59.86；PASI 100：P＜0.000 01，95%CI：9.08～66.62）；Secukinumab 300 mg治療組中銀屑病患者PASI 75、PASI 90、PASI 100的例數(shù)與安慰劑組比較也顯著增多 （PASI 75：P＜0.000 01，95%CI：12.80～25.43；PASI 90：P＜0.000 01，95%CI：22.85～81.34；PASI 100：P＜0.000 01，95%CI：18.71～133.95）；與Secukinumab 150 mg治療組比較，Secukinumab 300 mg治療組中PASI 75、PASI 90、PASI 100患者例數(shù)均明顯增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（PASI 75：P=0.001，95%CI：1.07～1.33；PASI 90：P＜0.00001，95%CI：1.22～1.52；PASI 100：P＜0.000 01，95%CI：1.67～2.60）。②Secukinumab 150 mg治療組和Secukinumab 300 mg治療組中不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于安慰劑組 （Secukinumab 150 mg：P=0.004，95%CI：1.05～1.33；Secukinumab 300 mg：P=0.02，95%CI：1.05～1.76），但Secukinumab 150 mg治療組和Secukinumab 300 mg治療組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.44，95%CI：0.86～1.07）。結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)顯示，在治療12周時(shí)，Secukinumab能明顯改善銀屑病患者疾病嚴(yán)重程度，具有良好的臨床療效，但使用Secukinumab存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；300 mg劑量臨床療效明顯優(yōu)于150 mg，且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。由于納入研究個(gè)數(shù)尚少，上述結(jié)論有待更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。

Secukinumab；斑塊型銀屑??；Meta分析；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；療效；安全性

銀屑病是一種免疫細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為2%[1]。目前該疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，且容易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[2]。白細(xì)胞介素（IL）-17A是Th17細(xì)胞的效應(yīng)性細(xì)胞因子，但其也可來(lái)源于其他免疫細(xì)胞，如自然殺傷性T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和γδ T細(xì)胞等[3]。研究顯示，銀屑病患者外周血及皮損中IL-17A均明顯增高，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。IL-17A可以刺激角質(zhì)形成細(xì)胞分泌大量趨化因子和促炎介質(zhì)介導(dǎo)其他炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)[5]。因此，IL-17A在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。Secukinumab是一種人源性單克隆抗體，可以選擇性拮抗IL-17A[6]，是目前應(yīng)用于治療銀屑病的新型生物制劑，并于2015年初獲得美國(guó)食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)治療中重度斑塊型銀屑病患者。研究表明Secukinumab對(duì)銀屑病患者具有良好的治療作用，但缺乏相應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。為此，本研究對(duì)這些臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面的分析，探討Secukinumab的臨床療效及安全性，進(jìn)一步為該種新型生物制劑治療銀屑病提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Medline、EMbase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2015年5月。手工檢索所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及相關(guān)會(huì)議文獻(xiàn)。文種限中、英文。納入有關(guān)Secukinumab治療中重度斑塊型銀屑病的相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為銀屑病、Secukinumab和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；英文檢索詞為psoriasis、Secukinumab和randomized clinical trial。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究對(duì)象 中重度斑塊型銀屑病患者；銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）評(píng)分≥12分；病程≥6個(gè)月；年齡≥18歲；性別不限。

1.2.2 干預(yù)措施 治療組給予Secukinumab治療，對(duì)照組給予安慰劑治療，前12周的治療點(diǎn)為0、1、2、3、4、8周。

1.2.3 文獻(xiàn)類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)，無(wú)論是否采用分配隱匿或盲法。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效指標(biāo)：患者于治療12周時(shí)PASI積分下降75%、90%、100%的患者例數(shù)（以PASI 75、PASI 90、PASI 100表示）；②安全性指標(biāo)：患者治療12周時(shí)不良反應(yīng)（adverse events，AEs）發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的臨床研究；②不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；③相關(guān)的文獻(xiàn)綜述或Meta分析；④重復(fù)發(fā)表；⑤缺乏全文。

1.4 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，如遇分歧討論解決或由第三方裁決。資料用表格方式記錄，提取主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)題目、研究對(duì)象的隨機(jī)對(duì)照方法、研究對(duì)象基本特征、研究樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及其測(cè)定時(shí)間、不良反應(yīng)、失訪人數(shù)和失訪處理等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0針對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，并給出95%可信區(qū)間（95%CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若P＞0.1，I2＜50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.1，I2≥50%，說(shuō)明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析異質(zhì)性來(lái)源。若納入文獻(xiàn)異質(zhì)性過(guò)大，則作描述性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)過(guò)篩選，最終納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究[8-11]，均為英文文獻(xiàn)，共2490例患者，治療組1441例，對(duì)照組723例，依那普利組326例。

2.2 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入研究的基本特征見(jiàn)表1，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 臨床療效

2.3.1 PASI 75 4個(gè)研究[8-11]，5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Langley等[11]的研究中包含a、b兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）均報(bào)道了在第0、1、2、3、4、8周肌內(nèi)注射Secukinumab 150 mg和300 mg與安慰劑，治療12周時(shí)PASI 75的情況。Secukinumab 150 mg治療組與安慰劑組間比較各研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 （P=0.80，I2=0%）；Secukinumab 300 mg治療組與安慰劑組比較各研究間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.71，I2=0%），故均采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Secukinumab 150 mg治療組與 Secukinumab 300 mg治療組比較各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：Secukinumab 150 mg治療組與安慰劑組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=14.79，95%CI：10.47～20.89，P＜0.000 01）（圖1a）；Secukinumab 300 mg治療組與安慰劑組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=18.04，95%CI：12.80～25.43，P＜0.000 01）（圖1b）；Scukinumab 150 mg治療組與Secukinumab 300 mg治療組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.20，95%CI：1.07～1.33，P= 0.001）（圖1c）。

2.3.2 PASI 90和PASI 100 4個(gè)研究[8-11]（包含5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）同樣報(bào)道了在第0、1、2、3、4、8周肌內(nèi)注射Secukinumab 150 mg和300 mg與安慰劑，治療12周時(shí)PASI 90和PASI 100的情況。各研究間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故均采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析顯示，各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2～3）。

2.3.3 安全性分析 在第0、1、2、3、4、8周肌內(nèi)注射Secukinumab 150 mg和300 mg與安慰劑，4個(gè)研究報(bào)道了治療12周時(shí)不良反應(yīng)的發(fā)生率。Secukinumab300 mg治療組與安慰劑組比較各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.06，I2=55%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。其他各組間比較各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。Meta分析結(jié)果顯示：Secukinumab 150 mg治療組與安慰劑組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Secukinumab 300 mg治療組與安慰劑組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但Secukinumab 150 mg治療組與Secukinumab 300 mg治療組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 Secukinumab 150 mg和300 mg治療組與安慰劑組比較達(dá)到PASI 75改善例數(shù)的Meta分析

圖2 Secukinumab 150 mg和300 mg治療組與安慰劑組比較達(dá)到PASI 90改善例數(shù)的Meta分析

圖3 Secukinumab 150 mg和300 mg治療組與安慰劑組比較達(dá)到PASI 100改善例數(shù)的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

基于Secukinumab 300 mg治療組與安慰劑組間臨床療效指標(biāo)PASI 75（圖5a）、PASI 90（圖5b）、PASI 100（圖5c）進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示所有漏斗圖對(duì)稱性較好，提示研究結(jié)果受發(fā)表偏倚影響較小。

3 討論

銀屑病免疫學(xué)領(lǐng)域近幾年研究活躍，發(fā)展迅速，不僅加深了人們對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也推動(dòng)了銀屑病靶向治療的發(fā)展[12-13]。目前被FDA批準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑有6種，包括阿法西普（Alefacept）、依法利珠單抗 （Efalizumab）、英夫利昔單抗（Infliximab）、阿達(dá)木單抗（Adalimumab）、依那西普（Etanercept）、烏斯奴單抗（Ustekinumab）[14-15]，還有一些生物制劑正處于臨床試驗(yàn)，如Brodalumab、Ixekizumab[16]。我國(guó)銀屑病生物治療起步較晚，目前正式批準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑包括益賽普和英夫利昔單抗[17]。烏斯奴單抗在國(guó)內(nèi)已完成注冊(cè)臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示臨床療效與國(guó)外數(shù)據(jù)類似[18]。Secukinumab是一種新型生物制劑，療效顯著[19]，但我國(guó)尚未引進(jìn)此藥。本文旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)Secukinumab的臨床療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入的研究均為多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，均有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，入組患者病情嚴(yán)重程度、平均年齡、性別比相似。4個(gè)研究中，僅1個(gè)研究隨機(jī)方法未明確給出，存在較大偏倚，其他研究均為低度偏倚研究。本研究Meta分析結(jié)果顯示：治療12周時(shí)，Secukinumab 150 mg治療組和Secukinumab 300 mg治療組中PASI 75、PASI 90、PASI 100改善例數(shù)均明顯高于安慰劑組，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯升高，提示Secukinumab對(duì)于銀屑病患者具有良好的臨床療效，但也會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生某些不良反應(yīng)。與Secukinumab 150 mg治療組比較，Secukinumab 300 mg治療組中PASI 75、PASI 90、PASI 100改善例數(shù)明顯增多，但不良反應(yīng)發(fā)生率差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示300 mg劑量Secukinumab治療銀屑病效果優(yōu)于150 mg劑量，且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯升高。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的研究具有較高的方法學(xué)質(zhì)量，但也存在一定的局限性：①符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)量較少（僅4個(gè)）；②僅分析了治療12周時(shí)的臨床療效及安全性，由于后續(xù)治療方案不同，存在較大的方法學(xué)異質(zhì)性，未進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的療效和安全性分析，長(zhǎng)期療效和安全性問(wèn)題、停藥后安全性問(wèn)題等需要更多臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

圖4 Secukinumab 150 mg和300 mg治療組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖5 Secukinumab 300 mg治療組與安慰劑組間臨床指標(biāo)的漏斗圖分析

綜上所述，于0、1、2、3、4、8周注射Secukinumab 150 mg或300 mg治療中重度斑塊型銀屑病患者的治療方案具有良好的臨床效果，但均存在不良反應(yīng)問(wèn)題；300 mg劑量臨床療效優(yōu)于150 mg劑量，且不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。相比于其他生物制劑，Secukinumab已顯示出強(qiáng)大的臨床療效[20]，但對(duì)于我國(guó)銀屑病患者是否具有同樣臨床療效需要臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。希望Secukinumab可以為我國(guó)銀屑病患者的治療帶來(lái)福音。此外，Secukinumab的長(zhǎng)期療效和停藥后安全性問(wèn)題也需要更多高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

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Meta analysis of efficacy and safety of Secukinumab for treating Plaque Psoriasis

WANG Ying1WANG Lili1BAI Yanping1,2

1.Clinical Institute of China-Japan Friendship Hospital,Graduate School of Peking Union Medical College,Beijing 100029,China;2.Department of Dermatology&Venerology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China

Objective To assess the efficacy and safety of Secukinumab on plaque psoriasis.Methods Randomized controlled trials (RCTs)of Secukinumab for plaque psoriasis were retrieved in Medline,EMbase,Cochrane Library, CBM,VIP,CNKI and Wanfang databases from their established date to May 2015.The searching words were psoriasis, Secukinumab and randomized clinical trial both in Chinese and in English.The retrieved studies were screened and evaluated by two people according to the predefined inclusion and exclusion criteria.The extracted data was analyzed by RevMan 5.3 software.Results Four RCTs involving 2490 patients with chronic moderate to severe plaque psoriasis were included and assessed.After treatment for 12 weeks,the Meta analysis showed that the cases whose psoriasis area and severity index (PASI)scores decreased 75%,90% and 100% (in form of PASI 75,PASI 90 and PASI 100) in patients receiving Secukinumab 150 mg were significantly higher than those in patients receiving placebo (PASI 75:P＜0.000 01,95%CI:10.47-20.89;PASI 90: P＜0.000 01,95%CI:16.73-59.86;PASI 100:P＜0.000 01,95%CI:9.08-66.62).In comparison to placebo group,these indicators in Secukinumab 300 mg group increased significantly(PASI 75:P＜0.000 01,95%CI:12.80-25.43;PASI 90:P＜0.000 01,95%CI:22.85-81.34;PASI 100:P＜0.000 01,95%CI:18.71-133.95).Compared with the patients receiving Secukinumab 150 mg,PASI 75,PASI 90 and PASI 100 in the patients receiving Secukinumab 300 mg increased significantly (PASI 75:P=0.001,95%CI: 1.07-1.33;PASI 90:P＜0.000 01,95%CI:1.22-1.52;PASI 100:P＜0.000 01,95%CI:1.67-2.60).The incidence of adverse events was higher in Secukinumab 150 mg group and Secukinumab 300 mg group than that in placebo group (Secukinumab 150 mg:P=0.004,95%CI:1.05-1.33;Secukinumab 300 mg:P=0.02,95%CI:1.05-1.76).However, the incidence of adverse events showed no significant difference between Secukinumab 150 mg group and Secukinumab 300 mg group (P=0.44,95%CI:0.86-1.07).Conclusion Clinical trial data indicates that injection of Secukinumab is efficient for patients with moderate to severe plaque psoriasis at week 12,but it can cause some adverse events.The clinical effect of 300 mg dose is significantly better than that of 150 mg dose,and the incidence of adverse events for patients in the two groups has no significant difference.But the number of enrolled studies is less,the conclusions above should be verified by more high quality studies.

Secukinumab;Plaque psoriasis;Meta analysis;Randomized controlled trials;Efficacy;Safety

R758.63

A

1673-7210（2015）11（a）-0070-07

2015-06-01本文編輯：張瑜杰）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81173270）。

王英（1987-），女，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院2014級(jí)皮膚病與性病學(xué)專業(yè)在讀博士研究生；研究方向：銀屑病免疫學(xué)。

白彥萍（1962-），女，博士，主任醫(yī)師；研究方向：銀屑病免疫學(xué)。