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    齊拉西酮血藥濃度的測定及其臨床應(yīng)用

    2015-11-28 02:10:44呂東升馬睿婷趙美榮黃小軍王志綱云曉彬
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2015年31期
    關(guān)鍵詞:拉西血藥濃度精神分裂癥

    呂東升 張 峰 馬睿婷 趙美榮 黃小軍 王志綱 云曉彬

    1.內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心精神四科,內(nèi)蒙古呼和浩特 010010;2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所精神科,湖南長沙 410011;3.江蘇省無錫市精神衛(wèi)生中心精神科,江蘇無錫 214151;4.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科,內(nèi)蒙古呼和浩特 010059

    齊拉西酮血藥濃度的測定及其臨床應(yīng)用

    呂東升1,2張 峰3馬睿婷1趙美榮4黃小軍2王志綱1云曉彬1

    1.內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心精神四科,內(nèi)蒙古呼和浩特 010010;2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所精神科,湖南長沙 410011;3.江蘇省無錫市精神衛(wèi)生中心精神科,江蘇無錫 214151;4.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院檢驗(yàn)科,內(nèi)蒙古呼和浩特 010059

    目的探討齊拉西酮的血藥濃度測定方法及其臨床應(yīng)用。方法選取2011年10月~2013年7月期間內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心住院的30例蒙古族分裂癥患者為研究對象。采用高效液相色譜法分別于齊拉西酮治療第1、2、4周末測定患者體內(nèi)齊拉西酮濃度,同時采用陽性與陰性癥狀量表(PANSS)和治療時出現(xiàn)的不良反應(yīng)量表(TESS)來評估臨床療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果齊拉西酮血藥濃度在40~640 ng/mL范圍內(nèi)與峰面積呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(r= 0.99),最低定量濃度為18 ng/mL,日內(nèi)日間誤差均小于10%。第4周周末所測齊拉西酮濃度與相應(yīng)的PANSS減分率、日平均劑量呈顯著正相關(guān)(r>0.4,P<0.05)。結(jié)論 所使用的高效液相色譜法具有簡單、穩(wěn)定和準(zhǔn)確的特點(diǎn),而且患者體內(nèi)齊拉西酮濃度具有良好的量效關(guān)系,能夠指導(dǎo)個體化合理治療。

    齊拉西酮;血藥濃度;高效液相色譜法;臨床療效

    齊拉西酮是由美國輝瑞制藥公司生產(chǎn)的新型抗精神病藥物,不僅可以減輕精神分裂癥陽性癥狀,還可改善陰性癥狀和認(rèn)知癥狀[1]。目前,通過高效液相色譜法測定人血漿中齊拉西酮濃度來研究血藥濃度與用藥劑量、臨床療效和不良反應(yīng)的研究在國內(nèi)外均有報(bào)道[2-5],但是結(jié)論尚存有一定的差異,這可能由于患者間遺傳、環(huán)境及病理生理因素的不同,所以對治療反應(yīng)、劑量的需求及預(yù)后會有所不同[6]。內(nèi)蒙古自治區(qū)是蒙古民族聚集地,如果能建立齊拉西酮的血藥濃度檢測方法并應(yīng)用于臨床,那么就能指導(dǎo)臨床合理用藥從而達(dá)到個體化治療的目的。

    1 材料與方法

    1.1 儀器與試藥

    SHIMADZU高效液相色譜儀(日本島津公司)和AUW120D分析天平(日本島津公司),鹽酸齊拉西酮片(美國輝瑞制藥有限公司,批號:20130078,20 mg/片),齊拉西酮對照品(美國SIGMA公司,批號:Cat#Z485000 Lot#1-MAK-17-1),內(nèi)標(biāo)安定對照品(中國藥品生物制品檢定所,批號:171225-200902),乙醚(分析純)、甲醇(色譜純)、四乙二胺(分析純)均為天津市化學(xué)試劑二、三廠生產(chǎn)。

    1.2 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①來自內(nèi)蒙古精神衛(wèi)生中心2011年10月~2013年7月期間的住院患者;②符合《國際精神障礙分類與診斷系統(tǒng)第10版(ICD-10)》精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者;③陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分的患者;③年齡18~45歲,性別不限,蒙古族的患者;④首發(fā)精神分裂癥患者(病程>1個月);⑤未服用任何抗精神病藥物治療的患者;⑥試驗(yàn)前均簽署知情同意書。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①極度興奮躁動,需要用抗精神病藥物如氟哌啶醇針劑或電休克治療者;②既往有心、肝、腎、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及入組時心電圖QTc間期>440 ms的患者;③肝、腎功能,空腹血糖和血脂、膽固醇指標(biāo)明顯大于正常標(biāo)準(zhǔn)上限的患者;④孕婦或哺乳期婦女;⑤HIV病毒感染者和過敏體質(zhì)者以及存在語言障礙不能配合完成量表評定者。

    1.3 色譜條件

    色譜柱SHIMADZU C18(5 μm,150 mm×4.6 mm);流動相:甲醇-水-四乙二胺-冰乙酸(70︰30︰2.0︰1.6,V/V/V);流速:1.15 mL/min;柱溫:40℃;檢測波長:229 nm。

    1.4 血藥濃度測定方法

    1.4.1 對照品和標(biāo)準(zhǔn)液制備 精密稱取齊拉西酮對照品5mg,加入甲醇1 mL使齊拉西酮溶解,再加入甲醇定容于5 mL容量瓶中至刻度,配成1 mg/mL作為供試品溶液,置冰箱-20℃保存。內(nèi)標(biāo)溶液:內(nèi)標(biāo)選用濃度為10.0 μg/mL的安定。

    1.4.2 血漿樣品處理 取受試者血漿1.0 mL于10 mL帶塞離心管中,加內(nèi)標(biāo)溶液50 μL,震蕩混勻,加2.0 mol/L的NaOH溶液500 μL,震蕩混勻,加三氯甲烷4 mL,混合2 min,以3000 r/min的速度,離心5 min,取有機(jī)層轉(zhuǎn)入帶塞尖底管中,于60℃水浴中氮?dú)獯蹈桑瑲堅(jiān)?0 μL流動相復(fù)溶,進(jìn)樣20 μL進(jìn)行色譜分析,記錄色譜圖,以峰面積和內(nèi)標(biāo)峰面積之比代入標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血藥濃度。

    1.5 給藥方案

    應(yīng)用鹽酸齊拉西酮片治療,起始劑量為20 mg,bid,早晚與飯同服,由臨床醫(yī)生按病情需要在治療窗內(nèi)(80~160 mg/d)確定每位患者用藥劑量,連續(xù)治療4周,并在第1、2、4周周末于服藥12 h后清晨(6:30~8:00)患者服藥前空腹取靜脈血4~5 mL,測定血清中齊拉西酮濃度,記錄患者日用藥量等。

    1.6 相關(guān)檢查、評分及療效判定

    每個患者在入組前和結(jié)束時分別測量他們的體重、血脂、血糖,檢查肝功能和腎功能,并于入組前和治療后的第1、2、4周末應(yīng)用PANSS和治療時出現(xiàn)的不良反應(yīng)量表(TESS)對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行評定,同時做心電圖檢查密切檢測患者的Q-Tc間期變化,如果Q-Tc間期>440 ms[7],應(yīng)記錄為Q-Tc間期的延長并停止使用齊拉西酮。量表的評分由兩位工作>5年的主治醫(yī)師評定,內(nèi)部一致性系數(shù)κappa值為0.80。PANSS減分率=(基線分-第n次評分)/(基線分-30)× 100%,以PANSS減分率≥25%為有效。

    1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,Spearman非參數(shù)等級相關(guān)分析用于血藥濃度與臨床療效、用藥劑量和不良反應(yīng)的相關(guān)性分析,配對t檢驗(yàn)用于治療前后血糖、總膽固醇、三酰甘油、體重、Q-Tc間期差異的比較。所有統(tǒng)計(jì)分析取雙側(cè)檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 齊拉西酮的標(biāo)準(zhǔn)曲線

    齊拉西酮血清濃度分別為 40.0、80.0、160.0、320.0、640.0 ng/mL時,得到在40.0~640.0 ng/mL范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線 (圖1)。曲線方程:Y=638.65X+30.991(R2=0.9932)。按信噪比S/n=3計(jì)算,齊拉西酮的最低檢測濃度為18 ng/mL。

    2.2 方法學(xué)的專屬性

    在選定的色譜條件下得到的血清色譜圖顯示,齊拉西酮及內(nèi)標(biāo)完全分離,齊拉西酮和安定的保留時間分別為14.3、11.8 min。

    2.3 回收率和精密度試驗(yàn)

    把齊拉西酮配成640、320、80 ng/mL三種濃度時,它的萃取回收率分別為51.9%、50.7%、40.4%,日內(nèi)、日間精密度分別為1.14%、3.43%、3.59%和2.21%、4.34%、8.09%。

    2.4 臨床研究

    根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn),共入組男女精神分裂癥患者36例,其中男20例,女16例。在實(shí)驗(yàn)過程共有6例脫落,30例患者完成試驗(yàn),其中男14例,女16例,年齡(28±7)歲。

    2.4.1 血藥濃度和臨床療效 將第1、2、4周末所測的血藥濃度值和相應(yīng)的PANSS減分率分別進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)第2、4周末測得的血藥濃度值與減分率呈顯著正相關(guān)(r=0.529、0.551,均P<0.01)。見表1、圖2a。

    2.4.2 血藥濃度與服藥劑量 將第1、2、4周末所測血藥濃度值與相應(yīng)的服藥劑量做Spearman相關(guān)性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)第1、2、4周末血藥濃度與服藥劑量呈顯著正相關(guān)(r=0.392、0.717、0.596,均P<0.05)。見表1、圖2b。

    2.4.3 血藥濃度與不良反應(yīng) 同樣將第1、2、4周末測得的血藥濃度值與相應(yīng)TESS分值之間進(jìn)行相關(guān)性分析,血藥濃度與TESS分值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)齊拉西酮服藥初期會出現(xiàn)興奮或激越、一過性的頭暈和嗜睡、肌強(qiáng)直、靜坐不能、惡心嘔吐、心動過速。見圖3。此外,30例分裂癥患者入組前后的血糖、總膽固醇、三酰甘油、體重和Q-Tc間期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 30例精神分裂癥患者不同治療時間的血藥濃度、服藥劑量、PANSS減分率和TESS值()

    表1 30例精神分裂癥患者不同治療時間的血藥濃度、服藥劑量、PANSS減分率和TESS值()

    注:PANSS:陽性和陰性癥狀量表;TESS:不良反應(yīng)量表

    治療時間 齊拉西酮度(ng/mL)齊拉西酮劑量(mg/d) PANSS減分率 TESS得分(分)1周2周4周53.99±16.94 84.24±39.59 99.87±50.77 71±10 98±23 115±23 0.137±0.128 0.286±0.138 0.415±0.518 6.07±2.81 9.50±3.36 11.57±4.26

    圖1 齊拉西酮標(biāo)準(zhǔn)曲線

    3 討論

    3.1 方法學(xué)研究

    圖2 第4周齊拉西酮血藥濃度和臨床療效、用藥劑量的關(guān)系

    圖3 第4周末齊拉西酮治療分裂癥患者時不良反應(yīng)發(fā)生的類別和例數(shù)

    本研究的主要目的之一就是建立用高效液相色譜法測定人血漿中齊拉西酮藥物濃度的方法,這種方法具有自動、快速、從復(fù)雜成分中檢測待測藥物濃度的特點(diǎn),在臨床研究中已有廣泛的應(yīng)用[8-9]。本方法采用的是最常見的紫外檢測器,在血漿藥物監(jiān)測中,對藥物檢測有靈敏度強(qiáng)、操作簡便的特點(diǎn)[10]。鹽酸齊拉西酮含有苯環(huán)結(jié)構(gòu),所以有明顯的紫外吸收性能,并且在200~410 nm波段具有3個吸收峰,分別為210、229、320 nm。因?yàn)?10 nm靠近末端吸收,而且229 nm處靈敏度較320 nm處高,所以本實(shí)驗(yàn)選229 nm作為檢測波長。

    3.2 臨床研究

    本研究另一個目的就是通過研究蒙古族分裂癥患者體內(nèi)齊拉西酮濃度與臨床療效、用藥劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系,來更好地指導(dǎo)臨床用藥和判定療效。結(jié)果顯示,齊拉西酮治療蒙古族分裂癥患者第4周末的血藥濃度和臨床療效、用藥劑量呈明顯正相關(guān),這說明齊拉西酮濃度具有較好的臨床檢測價值,能夠指導(dǎo)臨床合理化用藥,這與國內(nèi)外報(bào)道一致[5,12]。而且經(jīng)過抗精神病藥齊拉西酮4周的系統(tǒng)治療,蒙古族分裂癥患者取得了較好的臨床療效,30例患者最終的有效率為83.3%(25/30)(按照PANSS減分率≥25%),這與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13]。

    由于本藥與食物同服時生物利用度為60%,比空腹服藥提高1倍,高脂肪餐食可使齊拉西酮的生物利用度提高至97%[14]。因此,在實(shí)驗(yàn)過程中所有的患者均與食物同服。對齊拉西酮血藥濃度與臨床療效分析結(jié)果顯示在第4周末所測的穩(wěn)態(tài)血藥濃度中,濃度較高的患者PANSS總分改善也較明顯。其他研究表明,穩(wěn)態(tài)有效血藥濃度與PANSS分的改善呈顯著正相關(guān)[5,12]。以前的研究報(bào)道稱齊拉西酮的血藥濃度不僅在個體間,而且個體內(nèi)不同時間點(diǎn)所測的濃度值也有很大的差異。本研究發(fā)現(xiàn)第4周所測穩(wěn)態(tài)有效血藥濃度最高值是最低值的6倍,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[2],但未發(fā)現(xiàn)個體內(nèi)部的差異。

    此外,本研究結(jié)果表明齊拉西酮具有較好的耐受性,經(jīng)過4周的治療,患者的血脂、血糖、膽固醇及體重沒有明顯的增高,這也是齊拉西酮優(yōu)于其他新型抗精神病藥物的顯著特點(diǎn)[15-16]。盡管有許多文獻(xiàn)報(bào)道[17-18]齊拉西酮有延長心電圖Q-Tc間期的危險(xiǎn),但本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)由齊拉西酮誘發(fā)心律失常以及Q-Tc間期>440 ms的患者,也可能與研究的樣本量小、時間短有關(guān)。

    綜上所述,本試驗(yàn)已基本建立反相高效液相色譜法測定人血漿中齊拉西酮濃度的方法學(xué)研究,并分析了齊拉西酮血藥濃度與臨床療效的關(guān)系。但未來仍需增加患者例數(shù)及民族種類,進(jìn)一步探討齊拉西酮治療精神分裂癥患者的血藥濃度、用藥劑量和臨床療效是否存在民族差異。

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    Determination of ZiPrasidone Plasma concentration and its clinical aPPlication

    LU Dongsheng1,2ZHANG Feng3MA Ruiting1ZHAO Meirong4HUANG Xiaojun2WANG Zhigang1YUN Xiaobin1

    1.Fourth Subject of Psychiatric Department,Mental Health Center of Inner Mongolia Autonomous Region,Huhhot 010010,China;2.Department of Psychiatry,Mental Health Institute of Xiangya Second Hospital,Zhongnan University, Hu'nan Province,Changsha 410011,China;3.Department of Psychiatry,Mental Health Center of Wuxi,Jiangsu Province,Wuxi 214151,China;4.Department of Laboratory Medicine,the First Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Inner Mongolia Autonomous Region,Huhhot010059,China

    Objective To investigate determination method of Ziprasidone plasma concentration and its clinical application.Methods 30 cases of Mongolian patients with schizophrenia hospitalized in Mental Health Center of Inner Mongolia Autonomous Region from October 2011 to July 2013 were selected,Ziprasidone plasma concentration in patients was determined by HPLC at first,second,fourth weekend after Ziprasidone treatment respectively.Meanwhile, clinical efficacy and side effects were evaluated by positive and negative syndrome scale(PANSS)and treatment emergent symptom scale (TESS).Results A good linearity was obtained from 40 to 640 ng/mL plasma concentration with peak area(r=0.99).The quantitation limit was 18 ng/mL,with errors less than 10%for both intra-day and inter-day determinations.The Ziprasidone plasma concentration determined at fourth week had significant positive correlation with PANSS reductive ratio and daily dose (r>0.4,P<0.05).Conclusion The used HPLC method has the characteristics of simple,stable and accurate,and Ziprasidone plasma concentration in patients has good concentration-response relationship,which can guide individualized treatment.

    Ziprasidone;Plasma concentration;High performance liguid chromatography;Clinical efficacy

    R914.1

    A

    1673-7210(2015)11(a)-0017-05

    2015-07-20本文編輯:趙魯楓)

    內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2009MS 1156)。

    呂東升(1982.5-),男,中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所2013級精神病學(xué)在讀博士;研究方向:精神藥理及影像學(xué)。

    云曉彬(1964.4-),男,教授,主任醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師;研究方向:精神藥理學(xué)。

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