中藥治療人與犬乳腺癌的臨床和實(shí)驗(yàn)研究概況

林珈好，何敬榮，范 開，林德貴

(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院，北京 100193)

乳腺癌是人類和犬高發(fā)的重要惡性腫瘤疾病，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。2014年美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute)的最新癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌居于美國女性惡性腫瘤發(fā)病率第一位，死亡率占16%［1］。在我國，特別是京、津、滬等大城市乳腺癌發(fā)病率已上升為女性惡性腫瘤的第一位，成為婦女健康的最大威脅。犬作為人類的伴侶動物，所處生活環(huán)境和接觸的致癌誘因與人類極其相近，故犬乳腺腫瘤在獸醫(yī)臨床中也屬常發(fā)病，母犬乳腺腫瘤發(fā)病率約占全部腫瘤性疾病的25%～42%，其中惡性乳腺腫瘤發(fā)病率為50%，是人類乳腺腫瘤惡性率的3倍［2］。同樣的誘因也導(dǎo)致人與犬乳腺癌的發(fā)病機(jī)制具有相似之處。從分子層面看，犬乳腺癌具有和人家族遺傳性乳腺癌相同的易感基因BRCA1和BRCA2。犬的基因序列圖和單核苷酸陣列相關(guān)研究表明，控制犬乳腺腫瘤的形態(tài)、生物學(xué)行為、臨床發(fā)展進(jìn)程的基因序列和與之相對應(yīng)人的基因序列具有高度的同源性［3］。另外，與腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的CD44和VEGF是人、犬乳腺癌研究的重要生物標(biāo)志物［4］。而P53、Bcl-2等基因及產(chǎn)物在人、犬乳腺腫瘤中的表達(dá)，是評價(jià)患者/畜預(yù)后的重要標(biāo)志物［5］。從激素調(diào)節(jié)相關(guān)研究來看，人、犬的乳腺腫瘤均具有雌激素依賴性。臨床研究發(fā)現(xiàn)早年母犬子宮卵巢摘除術(shù)后可使發(fā)病率降低，該病誘發(fā)因素可能與孕激素、雌激素聯(lián)合應(yīng)用前列腺素和生長激素有關(guān)［6］。另有研究發(fā)現(xiàn)50%～80%的犬惡性上皮瘤表達(dá)雌激素受體感受器，表明犬的乳腺腫瘤與女性乳腺腫瘤相似，具有激素相關(guān)性［7］。

雖然對犬乳腺癌發(fā)病機(jī)制有一定的研究基礎(chǔ)和認(rèn)識，但其臨床治療手段仍較單一，多以手術(shù)為主，包括簡單的腫塊摘除、區(qū)域性乳房切除術(shù)和乳房徹底切除術(shù)。而人乳腺癌已由單純手術(shù)治療開始轉(zhuǎn)向加強(qiáng)全身治療，即包括外科手術(shù)、放射線療法、化學(xué)療法、免疫療法、激素療法以及靶向療法在內(nèi)的綜合治療。由于人對于腫瘤臨床實(shí)踐的開展比動物早十年，期間積累了大量經(jīng)驗(yàn)，近年國內(nèi)外也有將人乳腺癌治療方案探索性應(yīng)用于犬乳腺癌臨床輔助治療的案例，但其效果未進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。例如:跟蹤調(diào)查顯示，犬在乳腺腫瘤切除的同時進(jìn)行卵巢子宮切除術(shù)后，存活時間要比單純腫瘤切除治療的犬顯著延長，提示激素療法可能對犬乳腺腫瘤同樣有效［7］。5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、多柔比星等人乳腺癌臨床常用的輔助化療藥物也有作為輔助性治療手段用于犬乳腺癌轉(zhuǎn)移的臨床和基礎(chǔ)研究案例［8－10］，提示在手術(shù)切除為主的同時，化療不失為一種有效的輔助手段。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對乳腺癌的臨床效果值得肯定，但其不良反應(yīng)也不容忽視。例如犬乳腺癌在手術(shù)治療過程中，浸潤性癌癥易發(fā)微轉(zhuǎn)移［11］。并且臨床研究表明，區(qū)域性腫瘤切除后，77%的犬復(fù)發(fā)［12］。常規(guī)化療藥物順鉑、阿霉素等易引發(fā)惡心嘔吐、骨髓抑制、體質(zhì)量下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且長時間用藥易引發(fā)多藥耐藥。中藥以其辨證施治、多靶點(diǎn)、綠色低毒的優(yōu)勢綜合作用于乳腺癌，日益受到國內(nèi)外腫瘤臨床界的重視。有些學(xué)者轉(zhuǎn)而從中藥成方、提取物以及活性單體中尋找高效、低毒的乳腺癌治療藥物。

1 中醫(yī)對乳腺癌的認(rèn)識

乳腺癌中醫(yī)文獻(xiàn)中稱為“乳核”、“石癰”、“乳巖”、“茍抄乳”等，其發(fā)病是由多因素誘發(fā)的，但多歸于積聚范疇。正氣不足，氣血兩虛是發(fā)病的前提及決定因素;肝腎不足，沖任失調(diào)是發(fā)病的內(nèi)因和根本;情志內(nèi)傷，肝脾郁結(jié)是發(fā)生發(fā)展的重要因素;癖血凝滯，痰凝濕聚，熱蘊(yùn)毒結(jié)是發(fā)病的重要條件;六淫外侵，邪毒留滯是發(fā)病的外因。正如《醫(yī)宗必讀》所言“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”。

2 中藥治療人乳腺癌

乳腺癌治療分為圍手術(shù)期、放化療期、術(shù)后鞏固期3個階段，不同階段的病機(jī)特點(diǎn)各不相同，經(jīng)中醫(yī)辨證施治后都可獲得較好的臨床療效。中藥治療乳腺癌的臨床應(yīng)用和科學(xué)研究主要體現(xiàn)在以下幾個方面:抑制乳腺癌進(jìn)展、緩解病情;增強(qiáng)機(jī)體免疫和抗病力;治療乳腺癌術(shù)后患側(cè)上肢水腫、皮瓣壞死、皮下積水等并發(fā)癥，促進(jìn)術(shù)后體質(zhì)恢復(fù);減少乳腺癌放化療后的放射性肺炎、血液毒性、消化道不良反應(yīng)等毒副反應(yīng);抗乳腺癌復(fù)發(fā)及其晚期肺、腎、肝復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.1 成方加減

乳腺癌的病情復(fù)雜，證型各異，虛實(shí)夾雜，錯綜復(fù)雜，大致可以分為脾胃虛弱證、陰虛津傷證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證、肝氣郁結(jié)證、痰濕蘊(yùn)結(jié)證、癖血內(nèi)阻證和熱毒壅盛證八個證型［13］。然而臨床之復(fù)雜遠(yuǎn)非八個證型能概括的，臨床證候常可相互交叉，變生出更多的證型。例如，整體是氣血兩虛證，局部是熱毒壅盛證，可以是肝腎虧虛證與肝氣郁結(jié)或肝郁脾虛痰濕蘊(yùn)結(jié)證并見。中藥成方在治療乳腺癌時發(fā)揮辨證施治的特點(diǎn)，其優(yōu)勢在于不同的治療階段針對不同病證可靈活變換組方(表1)。一般情況乳腺癌早期應(yīng)以祛邪為主，中期攻補(bǔ)兼施，晚期重在扶正。研究表明乳腺癌的中藥處方中大量用藥體現(xiàn)在白術(shù)、薏苡仁、茯苓等10種益氣補(bǔ)血，活血化瘀類中藥［14］。例如在化療期間，隨著化療藥物的密集使用，癌細(xì)胞在被殺滅的同時，人身之氣血和脾胃也隨之受到損傷，而脾失健運(yùn)，生化無源，更致氣血虧損使血象下降。因此可選用黃芪、太子參、當(dāng)歸等益氣補(bǔ)血，炒白術(shù)、生薏仁、茯苓等健脾和胃中藥以保護(hù)骨髓造血功能，減輕化療藥物毒副反應(yīng)［15］。臨床研究表明大多數(shù)腫瘤患者存在以血小板與血粘度增高為病理基礎(chǔ)的血瘀現(xiàn)象，與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，研究表明，此時采用芎龍湯等活血化瘀類方劑，可明顯改善患者的高粘血液狀態(tài)，進(jìn)一步與補(bǔ)氣類中藥配合，有效率達(dá)91.8%，惡化率僅為 6.2%［16］。

表1 中藥方劑治療乳腺癌的臨床研究例證Tab．1 Clinical research examples of Chinese medicinal formulae for mammary cancer

2.2 中藥提取物

根據(jù)乳腺腫瘤臨床治療經(jīng)驗(yàn)，選擇有潛在抗乳腺癌作用的中藥，用其提取物進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，已發(fā)現(xiàn)一些作用較強(qiáng)的乳腺癌抑制劑。如莪術(shù)提取物［27］、土貝母提取物［28］、蛇六谷提取物［29］等。莪術(shù)的揮發(fā)油類成分和姜黃素類成分都具有抗腫瘤活性［30－31］，其石油醚萃取物和乙酸乙酯萃取物通過將細(xì)胞阻滯在G1期，使得細(xì)胞無法進(jìn)入有絲分裂期，發(fā)揮對人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用。土貝母的二氯甲烷提取物作用于綠色熒光蛋白基因轉(zhuǎn)染的MDAMB-231乳腺癌裸鼠模型，其中高劑量組和陽性對照組腫瘤較陰性對照組明顯縮小。蛇六谷石油醚萃取物、高濃度乙酸乙酯萃取物對人三陰性乳腺癌生長同樣有明顯的抑制作用，其中石油醚萃取部位抑制作用最強(qiáng)，可將乳腺癌細(xì)胞阻滯于S期。另外，中藥提取物能夠通過逆轉(zhuǎn)乳腺腫瘤化療藥物的多藥耐藥而產(chǎn)生協(xié)同增效的癌癥治療效果。研究表明中藥功勞木提取物可提高阿霉素對耐藥細(xì)胞562/ADM、CF7/ADM細(xì)胞的抑制率，增加耐藥細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，且呈劑量依賴性［32］。在非細(xì)胞毒性范圍內(nèi)，冬凌草乙酸乙酯和氯仿部位能夠通過增加MCF-7/ADM細(xì)胞內(nèi)羅丹明l23的蓄積，下調(diào)MCF-7/ADM細(xì)胞內(nèi)多藥耐藥基因MDR1及P-gp表達(dá)，增加耐藥乳腺癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，達(dá)到逆轉(zhuǎn)多藥耐藥的作用［33］。

2.3 中藥有效成分

從中藥有效成分中發(fā)掘抗乳腺癌活性藥物并對其作用機(jī)理進(jìn)行深入研究是中藥抗乳腺癌研究的熱點(diǎn)。中藥有效成分干預(yù)乳腺癌的作用機(jī)制包括誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡、抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、干預(yù)乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、改善乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥等方面［34］。研究［35］顯示，白黎蘆醇可通過下調(diào) MCF-7細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2過表達(dá)而誘導(dǎo)凋亡，同時能降低線粒體膜電位、增加活性氧簇和氧化亞氮的產(chǎn)生，抑制Bcl-2調(diào)節(jié)器和其鈣蛋白酶活性，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Wang［36］等對大黃素體外抗乳腺癌作用與雌激素受體ERα信號通路之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，結(jié)果表明大黃素能夠抑制MCF-7細(xì)胞中ERα靶基因蛋白Cyclin D1和Bcl-2表達(dá)，同時能抑制雌激素誘導(dǎo)的Akt和MAPK蛋白磷酸化，且對ERα陽性MCF-7細(xì)胞增殖抑制呈明顯的劑量和時間依賴關(guān)系。天然產(chǎn)物紫杉醇不僅具有誘導(dǎo)微管蛋白聚集的強(qiáng)細(xì)胞毒作用，也具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞黏附、侵襲和轉(zhuǎn)移的功能［37－38］，其前體化合物多西紫杉醇具有高度的抗癌活性和可以耐受的毒性反應(yīng)，多西紫杉醇聯(lián)合化療藥物治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌有高效低毒的治療效果［39］。另外，冬凌草甲素［40－41］、粉防己堿［42］、姜黃素［43］、苦參堿［44］等中藥活性單體均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗乳腺癌活性，從中藥中發(fā)掘強(qiáng)效低毒的抗乳腺癌活性單體有著良好的應(yīng)用前景。

3 中藥治療犬乳腺癌

目前中藥應(yīng)用于腫瘤疾病的相關(guān)研究多集中于人用，動物腫瘤疾病的相關(guān)研究則很少，尤其在犬乳腺腫瘤的研究方面報(bào)道不多。但隨著犬與人類親密程度的增強(qiáng)以及犬乳腺癌模型作為人乳腺癌臨床前研究的價(jià)值體現(xiàn)，越來越多的科研工作者開始探索中藥在犬乳腺腫瘤方面的應(yīng)用。目前關(guān)注較多的是萜類抗癌天然藥物紫杉醇和生物堿類抗癌天然藥物長春新堿。紫杉醇是從紅豆杉樹皮中提取出的一種四環(huán)二萜類化合物，于1992年被FDA批準(zhǔn)用于治療人卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌［45］。國外獸醫(yī)界有應(yīng)用Paclitaxel(他克唑:紫杉醇制劑的商品名)來治療貓轉(zhuǎn)移性乳腺瘤的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)Paclitaxel在貓和部分犬轉(zhuǎn)移性乳腺瘤的治療方面療效顯著［46］。研究表明，紫杉醇能夠誘導(dǎo)犬乳腺腫瘤原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶細(xì)胞產(chǎn)生凋亡［47－48］。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)紫杉醇能夠促使細(xì)胞G2/M期阻滯和抑制細(xì)胞有絲分裂，并能降低犬乳腺腫瘤細(xì)胞CHMm中Bcl-2 表達(dá)，促進(jìn) p53、p27 表達(dá)［49－50］。在另一個調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要因素－細(xì)胞氧化還原方面，紫杉醇也發(fā)揮著重要作用。徐永偉［51］等研究發(fā)現(xiàn)在紫杉醇作用下，犬乳腺腫瘤 CHMm細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)含量增加，超氧化物岐化酶(SOD)和過氧化氫酶(CAT)酶活性降低，細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)氧化還原失衡。表明紫杉醇能夠抑制CHMm細(xì)胞生長，打破氧化還原平衡，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并呈濃度和時間依賴性。長春新堿是從夾竹桃科植物長春花中分離出的生物堿，長春新堿具有誘導(dǎo)犬乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用，且此作用與藥物的濃度和作用時間有關(guān)［52］。研究表明長春新堿主要是通過抑制細(xì)胞微管蛋白聚集和干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂類、氨基酸及核酸代謝而起抗癌作用，一定劑量的長春新堿可能通過阻滯腫瘤細(xì)胞于G2/M期而抑制其增殖［53］。

從文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用情況看，中藥治療犬乳腺癌的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在:1、用藥單一，臨床應(yīng)用主要集中于活性單體，且研究多著眼于單一層面，如細(xì)胞毒性、基因研究等。2、劑型單一，局限于注射劑，適用范圍較窄。與之相比，在人乳腺癌治療領(lǐng)域，中醫(yī)中藥以其獨(dú)特的優(yōu)勢和悠久的應(yīng)用歷史，積累了許多有效的治療方法，特別是針對乳腺癌術(shù)后輔助治療和乳腺癌晚期治療方面，中醫(yī)藥具有無可比擬的優(yōu)勢和重要作用。人用中藥在抗乳腺癌驗(yàn)方基礎(chǔ)上，展開成方加減、提取物和活性成分多層次研究，結(jié)合抗乳腺癌藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制的深入發(fā)掘，對犬乳腺癌的中藥治療具有寶貴的借鑒意義。另外，近年來中藥制劑新技術(shù)和新劑型領(lǐng)域的快速發(fā)展也有效提高了中藥的生物利用度和體內(nèi)藥效，為中藥治療乳腺癌開辟了新的發(fā)展空間。提示犬乳腺癌的中藥治療可從方劑配伍、提取物優(yōu)化、有效部位篩選等多個層面的研究和應(yīng)用入手，充分發(fā)揮中藥多途徑多靶點(diǎn)的整體優(yōu)勢和潛力，還可根據(jù)臨床需要結(jié)合中藥現(xiàn)代制劑技術(shù)設(shè)計(jì)開發(fā)口服制劑、外用制劑、長效緩釋制劑等新劑型和給藥系統(tǒng)，以增加中藥治療犬乳腺癌的功效。

4 前景

隨著現(xiàn)代腫瘤診療技術(shù)的不斷提升，乳腺癌的發(fā)現(xiàn)越來越早?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對乳腺癌認(rèn)識的不斷深入以及人們對于乳房審美的提高，均可能使乳腺癌保乳治療得到廣泛推廣，這就必須以全身輔助治療為支撐。而乳腺癌的形成和發(fā)展機(jī)制非常復(fù)雜，同一腫瘤細(xì)胞可能由多機(jī)制介導(dǎo)，單純化藥往往靶點(diǎn)單一，殺滅腫瘤細(xì)胞的同時存在不可避免的全身毒性。中藥可以針對乳腺癌多種機(jī)制進(jìn)行治療，并且在本身具有抗癌作用的同時，可有效逆轉(zhuǎn)多藥耐藥，顯著提高化療藥物對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性，充分體現(xiàn)了中藥的多靶點(diǎn)優(yōu)勢。大量臨床研究也證實(shí)，乳腺癌患者配合中藥辨證論治，可調(diào)整機(jī)體陰陽、氣血、臟腑和經(jīng)絡(luò)功能，改善機(jī)體物質(zhì)代謝，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能和抗病力，減輕放化療毒副反應(yīng)，提高手術(shù)切除率及放化療成功率。隨著更多高效、低毒、多靶點(diǎn)的中藥抗乳腺癌藥物的發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)代藥劑學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，中藥將大有用武之地。

人與犬乳腺癌發(fā)病機(jī)制的相似性，一方面提示人用中藥可以嘗試應(yīng)用于犬乳腺腫瘤的治療，填補(bǔ)犬乳腺腫瘤治療方式單一的空白，輔助提高患畜術(shù)后存活率。另一方面，犬乳腺癌腫瘤病例可以成為研究人乳腺腫瘤疾病的最好模型，為人乳腺腫瘤疾病治療用中藥的篩選、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)等臨床前研究提供良好載體，對抗腫瘤中藥作用機(jī)制的研究也有著重要意義。另外，中藥作為我國傳統(tǒng)寶貴資源，以其多靶點(diǎn)、綠色低毒的特色，已成為人用抗腫瘤藥物的天然寶庫，而中藥針對犬乳腺腫瘤的研究相對較少，提示中藥在犬乳腺腫瘤的基礎(chǔ)研究與臨床治療方面有十分廣闊的發(fā)展前景和重要意義。

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