沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌血清VEGF和IL-6水平分析

武變榮，張秀峰，閆國亮（濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津大港 300270）

沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌血清VEGF和IL-6水平分析

武變榮，張秀峰，閆國亮
（濱海新區(qū)大港醫(yī)院，天津大港 300270）

目的：分析沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌前后患者血清VEGF和IL-6水平的變化。方法：60例肺癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組患者使用GP方案治療，治療組患者應(yīng)用GP方案+沙利度胺，治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，并檢測(cè)患者治療前后血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和白介素-6（IL-6）水平。結(jié)果：兩組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療有效者治療后血清VEGF水平明顯低于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組治療有效者治療前后血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療有效者治療后血清IL-6水平均明顯低于治療前（P＜0.05）。兩組治療無效者治療后血清VEGF和IL-6水平均明顯高于治療前（P＜0.05）。結(jié)論：晚期肺癌患者治療前后血清VEGF和IL-6的水平變化可作為肺癌患者療效預(yù)測(cè)的參考指標(biāo)。

晚期肺癌；沙利度胺；聯(lián)合化療；VEGF；IL-6

上世紀(jì)Meta分析證實(shí)，化療比最佳支持治療有更多臨床受益，故其一直為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的主導(dǎo)治療，但一線化療有效率僅為25%-35%、一年生存率為30%-45%。肺癌是一種惡性程度較高的腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，抗血管生成治療在肺癌治療中占有重要地位。但由于抗血管生成治療不能直接殺死腫瘤細(xì)胞，單獨(dú)應(yīng)用不能治愈腫瘤，常需與其它傳統(tǒng)療法聯(lián)合應(yīng)用。沙利度胺又稱反應(yīng)停，能通過抑制血管生成、刺激免疫系統(tǒng)活性、抑制癌細(xì)胞對(duì)間質(zhì)的黏附等作用抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因而具有抗腫瘤作用的潛能。沙利度胺抗血管生成作用的可能機(jī)制與抑制新生血管形成的促進(jìn)因子有關(guān)，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）等。本研究評(píng)價(jià)了沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌的臨床療效，并分析了治療前后血清VEGF 和IL-6水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年8月-2012年3月入組晚期肺癌患者60例，男32例、女28例，年齡38-67歲，中位年齡54歲，均為初治患者，治療前血常規(guī)、肝、腎功能正常，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，有可評(píng)價(jià)療效的觀察指標(biāo)。入組前3個(gè)月無特殊治療。病理類型：腺癌32例，鱗癌21例，腺鱗癌5例，大細(xì)胞癌2例。患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例，兩組患者性別、年齡、ECOG評(píng)分、病理類型、臨床分期及轉(zhuǎn)移情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方案 治療組：GP方案+沙利度胺，吉西他濱（GEM）1000mg/m2，加入氯化鈉注射液250ml，靜脈滴注30min，d1；順鉑（DDP）75mg/m2，加入氯化鈉注射液250ml，分3天靜脈滴注；沙利度胺200mg/d口服，第1天起連續(xù)給藥21天。對(duì)照組：單用GP方案化療，劑量、方法同治療組。治療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 檢測(cè)方法 兩組患者治療前和治療后抽取空腹肘靜脈血3ml，離心后分離血清，-80℃冰箱保存。采用雙抗夾心ELISA法檢測(cè)VEGF和IL-6水平。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RESICT1.0）：完全緩解（CR），所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)到PR，或有增加但未達(dá)到進(jìn)展（PD）；PD：基線病灶長徑總和增加≥30%?？陀^有效率（RR）=CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組和對(duì)照組均無完全緩解的病例，治療組與對(duì)照組有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1：

表1 兩組患者臨床近期療效

2.2 兩組患者治療前后血清VEGF和IL-6水平 治療組治療后血清VEGF水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組治療后血清VEGF水平明顯高于治療前（P＜0.05）。治療組治療后血清IL-6水平明顯低于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組治療后血清IL-6水平與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2：

表2 兩組患者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較（±s）

項(xiàng)目 組別 n 治療前（pg/ml） 治療后（pg/ml） P VEGF 治療組 30 365.07±122.58 311.62±124.62 ＞0.05對(duì)照組 30 421.74±235.42 612.04±423.45 ＜0.05 IL-6 治療組 30 62.17±14.17 52.07±6.75 ＜0.05對(duì)照組 30 64.84±12.09 62.79±9.08 ＞0.05

2.3 兩組治療有效者治療前后血清VEGF和IL-6水平治療組治療有效者治療后血清VEGF水平明顯低于治療前（P＜0.05）；對(duì)照組治療有效者治療前后血清VEGF水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組、對(duì)照組治療有效者治療后血清IL-6水平均明顯低于治療前（P ＜0.05）。見表3：

表3 兩組治療有效者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較（±s）

2.4 兩組治療無效者治療前后血清VEGF和IL-6水平兩組治療無效者治療后血清VEGF和IL-6水平均明顯高于治療前（P＜0.05）。見表4：

表4 兩組治療無效者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較（±s）

表4 兩組治療無效者治療前后血清VEGF和IL-6水平比較（±s）

項(xiàng)目 組別 例數(shù) 治療前（pg/ml） 治療后（pg/ml） P VEGF 治療組 17 283.69±117.19 385.62±141.17 ＜0.05對(duì)照組 21 394.67±224.68 774.32±487.03 ＜0.05 IL-6 治療組 17 58.48±12.78 76.85±10.23 ＜0.05對(duì)照組 21 66.09±14.59 89.68±16.08 ＜0.05

3 討論

化療為80%以上NSCLC的常用治療手段，但有效率低，僅為25%-35%，中位生存期僅為8-10月，1年生存率為30%-40%［1-2］。自上世紀(jì)70年代Folkman等提出了“腫瘤生長、轉(zhuǎn)移依賴于血管生成”后，抗血管生成治療已成為腫瘤治療的主要研究方向。有研究證明，血管生成是決定腫瘤大小和局部、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，穩(wěn)定瘤灶同樣可帶來臨床受益，延長生存［3］。在貝伐單抗治療NSCLC觀察中，單純化療和聯(lián)合貝伐單抗的客觀有效率分別為10% 和27.2%，并將MST延長至1年以上［4］；化療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)NSCLC也明顯延長了疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）［5］。國內(nèi)研究顯示，與單純化療比較，化療聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素治療NSCLC能明顯提高初、復(fù)治者的臨床受益率、TTP及生存時(shí)間［6］。雖然抗血管生成治療取得了較好的效果，但由于價(jià)格昂貴，很多患者難以接受。

研究表明，幾乎所有實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移均依賴于腫瘤血管的形成。VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞高度特異的有絲分裂原，能刺激細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成及血管內(nèi)成分的滲漏，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［7］。VEGF可通過旁分泌和自分泌兩種途徑參與腫瘤血管生成；對(duì)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞同樣具有促分裂和增殖作用，可誘導(dǎo)淋巴管生成［8］。因此，VEGF過度表達(dá)引起腫瘤血管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。國內(nèi)外大量研究顯示，VEGF在肺癌表達(dá)增高，且與腫瘤的分級(jí)、分期有關(guān)，可作為判斷惡性程度及預(yù)后的指標(biāo)。IL-6是肺癌的自分泌生長因子，可由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生［9］。Siem iń ska等［10］研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)肺癌患者血清IL-6水平升高，經(jīng)12個(gè)月的治療后，治療有效者血清IL-6水平均下降；而治療無效者肺癌則不斷進(jìn)展，并伴有IL-6水平的不斷升高，提示IL-6可能是肺癌患者預(yù)后不良的指標(biāo)。

沙利度胺又稱反應(yīng)停，近年來基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，沙利度胺能通過抑制血管生成、刺激免疫系統(tǒng)活性、抑制癌細(xì)胞對(duì)間質(zhì)的黏附等作用抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，因而具有抗腫瘤作用的潛能；另外，沙利度胺還有較好的后續(xù)治療作用，部分研究已證實(shí)，血管生成抑制劑在引起新生血管退化的同時(shí)，可以引起瘤體的消退。本研究的目的在于評(píng)價(jià)沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌的臨床療效并比較治療前后血清VEGF和IL-6水平的變化。結(jié)果顯示，治療組治療前后血清VEGF水平無明顯變化，對(duì)照組治療后明顯升高；治療組治療后血清IL-6水平下降明顯，對(duì)照組無明顯變化；治療組有效者治療后血清VEGF、IL-6水平較治療前明顯下降。提示血清VEGF、IL-6水平可作為沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌療效判斷的參考指標(biāo)。同時(shí)，與單純化療比較，沙利度胺聯(lián)合化療雖能改善晚期肺癌患者的治療有效率，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因是沙利度胺作為血管內(nèi)皮抑制劑需要長期持續(xù)服用，傳統(tǒng)治療之后處于腫瘤消退期的患者應(yīng)用血管生成抑制劑有可能使微小轉(zhuǎn)移處于靜息狀態(tài)，從而控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，有較好的后續(xù)治療作用。

總之，本研究顯示，與單純化療比較，沙利度胺聯(lián)合化療能明顯降低血清VEGF和IL-6水平，提示血清VEGF、IL-6水平可作為沙利度胺治療晚期肺癌療效預(yù)測(cè)的參考指標(biāo)。

［1］Aberle DR， Broen K. Lung cancer screening with CT［J］. Clinics in Chest Medicine， 2008， 29（1）： 1-14.

［2］Jemal A， Siegel R， Ward E， et al. Cancer statistics， 2009［J］. CA Cancer J Clin， 2009， 59（4）： 225-249.

［3］Cesano A， Lane SR， Ross GA， et al. Stabilization of disease as an indicator of clinical benef it associated with chemotherapy in non-small cell lung cancer patients［J］.Int J Oncol， 2000， 17（3）：587-590.

［4］Sandler A， Gray R， Perry MC， et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med， 2006， 355 （24）： 2542-2550.

［5］Di Costanzo F， Mazzoni F， Micol Mela M， et al. Bevacizumab in non-small cell lung cancer［J］. Drugs， 2008， 68（6）：737-746.

［6］王金萬，孫燕，劉永煜，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究［J］.中國肺癌雜志，2005，8（4）：283-290.

［7］Linderholm B， Tavelin B， Grankvist K， et al. Vascular endothelial growth factor is of high prognostic value in node-negative breast carcinoma［J］. J Clin Oncol， 1998， 16（9）：3121-3128.

［8］李恩孝.惡性腫瘤分子靶向治療［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007.1-10.

［9］Kishimoto T. Interleukin-6： from basic science to medicine--40 years in immunolgy［J］. Annu Rev Immunol， 2005， （23）： 1-21.

［10］Siemińska L， Wojciechowska C， Kos-Kud?a B， et al. Serum concentrations of leptin， adiponectin， and interleukin-6 in postmenopausal women with Hashimoto's thyroiditis［J］. Endokrynol Pol， 2010， 61（1）：112-116.

ANALYSIS OF VEGF AND IL-6 LEVEL IN SERUM OF ADVANCED LUNG CANCER PATIENTS TREATED WITH THALIDOMIDE COMBINED CHEMOTHERAPY

WU Bian-rong， ZHANG Xiu-feng， YAN Guo-liang

(Dagang Hospital of Binhai New Area, Tianjin Dagang 300270, China)

Objective：To analyze the changes of VEGF and IL-6 level in serum of advanced lung cancer patients treated with thalidomide combined chemotherapy.Methods：60 cases lung cancer patients were randomly divided into treatment group and control group with 30 patients in each group. The patients in control group were treated with GP chemotherapy regimens， while the patients in treatment group were treated with GP chemotherapy regimens combined thalidomide. The curative effects were evaluated after 2 treatment cycles. And the vascular endothelial growth factor （VEGF）and interleukin-6 （IL-6） level in serum were detected respectively before and after treatment.Results： There had no statistical signifi cance about effi ciency of clinical treatment between treatment group and control group （P＞0.05）. After treatment，the VEGF level in serum of response patients in treatment group was obviously lower than that before treatment （P＜0.05）. There had no statistical signifi cance about VEGF level of response patients in control group before and after treatment （P ＞0.05）. After treatment， the IL-6 level in serum of response patients in 2 groups were all obviously lower than that before treatment （P＜0.05）. The VEGF and IL-6 level in serum of negative patients after treatment in 2 groups were all signifi cantly higher than that before treatment （P＜0.05）. Conclusions：Serum level of VEGF and IL-6 may provide predictive value for clinical effects of advanced lung cancer patients.

Advanced lung cancer； Thalidomide； Combined chemotherapy； VEGF； IL-6

R734.2

A

1004-6879（2015）01-0017-03

2014-05-14）