超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療門靜脈癌栓

冀建峰，鄧曉莉，肖秋金，郭 佳

（1．解放軍第94醫(yī)院特診科，江西南昌330002；2．第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海200438）

?現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究?

超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療門靜脈癌栓

冀建峰1，鄧曉莉1，肖秋金1，郭 佳2

（1．解放軍第94醫(yī)院特診科，江西南昌330002；2．第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院超聲科，上海200438）

目的 探討超聲介入華蟾素聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）對(duì)門靜脈癌栓的臨床療效。方法 47例肝癌伴門靜脈癌栓患者隨機(jī)分為2組，治療組25例，采用超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療；對(duì)照組22例，單純接受TACE治療。觀察患者治療前后癌栓大小、生活質(zhì)量、外周血實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，治療后隨訪6～24個(gè)月，統(tǒng)計(jì)生存率。結(jié)果 治療組治療后總有效率為76.0%，優(yōu)于對(duì)照組45.5%；治療組1、2年生存率分別為60.0%、36.0% ，高于對(duì)照組的27.3%、9.1%；治療組在改善生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療后治療組外周血白細(xì)胞（WBC）、CD3＋、CD4＋、CD4／CD8、NK均高于對(duì)照組 ，而血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）均低于對(duì)照組。結(jié)論 超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療門靜脈癌栓可以起到抑制癌栓生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量、改善肝功能和免疫狀態(tài)的作用。

超聲介入；華蟾素；化學(xué)栓塞；門靜脈癌栓

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，門靜脈癌栓的形成是晚期肝癌的生物學(xué)標(biāo)志，預(yù)后較差。對(duì)于不能手術(shù)的肝癌合并門靜脈癌栓患者，肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是主要的治療方法，其療效已得到肯定，超聲介入治療門靜脈癌栓可以直接殺滅腫瘤細(xì)胞，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥低的特點(diǎn)。本研究采用超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療，探討2種治療手段的聯(lián)合運(yùn)用對(duì)門靜脈癌栓的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍94醫(yī)院及第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院2009年10月—2011年12月肝癌并門靜脈癌栓患者47例為研究對(duì)象，其中男36例，女11例；年齡47～76歲，平均62.3歲；癌栓長(zhǎng)徑2.1～8.6 cm，平均（4.3±1.4）cm。肝內(nèi)均有原發(fā)病灶，并已得到有效治療；全部病例乙型肝炎表面抗原均為陽(yáng)性，均合并有不同程度的肝硬化，所有病例均符合2009年原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識(shí)中制定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］?；颊唠S機(jī)分為2組：對(duì)照組22例，單純接受TACE治療；治療組25例，接受TACE和華蟾素介入的聯(lián)合治療。

1.2 治療方法

1.2.1 治療組 治療組行超聲介入華蟾素注射液（安徽金蟾生化股份有限公司）聯(lián)合TACE治療，TACE治療2周后，在超聲引導(dǎo)下，將穿刺針經(jīng)皮肝穿刺進(jìn)入門靜脈癌栓內(nèi)，拔出針芯，緩慢注入華蟾素注射液，注射過(guò)程可見(jiàn)高回聲的流線團(tuán)在癌栓內(nèi)逐漸彌散，直至完全覆蓋整個(gè)癌栓體，如癌栓體范圍較大，可以再重新?lián)顸c(diǎn)穿刺注射。每周1～2次，連續(xù)4～5周。

1.2.2 對(duì)照組 常規(guī)采用Seldinger法，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管，根據(jù)腫瘤所在部位將導(dǎo)管超選擇至肝固有動(dòng)脈或肝左、右動(dòng)脈后，先注入超液化碘油8～15 mL與順鉑80 mg、5-氟尿嘧啶750 mg、多柔比星60 mg的混懸液，最后以明膠海綿顆粒栓塞，根據(jù)腫瘤情況，一般重復(fù)進(jìn)行2～3次TACE治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療前和治療后1個(gè)月超聲測(cè)量門靜脈癌栓的大小，按照WHO制定的實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療前后變化。完全緩解（CR）：腫瘤消失并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腫瘤2個(gè)最大垂直直徑乘積縮小≥50%，并且持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定（NC）：腫瘤2個(gè)最大垂直直徑乘積縮?。?0%，增大≤25% ，并且持續(xù)1個(gè)月以上；4）惡化（PD）：腫瘤2個(gè)最大垂直直徑乘積增大＞25%，或有新的病灶出現(xiàn)［2］。治療有效率＝（CR數(shù)＋PR數(shù)）／患者總數(shù)× 100%。

1.3.2 遠(yuǎn)期療效 從治療首日開始計(jì)算生存期，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪2年，評(píng)估2組的遠(yuǎn)期療效。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)治療前后Karuafsky計(jì)分分值的變化評(píng)定療效：分為提高、穩(wěn)定、降低3級(jí)。提高：治療后K氏計(jì)分上升20分以上；穩(wěn)定：治療后K氏計(jì)分無(wú)變化或上升、下降10分以內(nèi)；降低：治療后K氏計(jì)分下降20分以上［3］。

1.3.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 觀察2組治療前后白細(xì)胞（WBC）、血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）指標(biāo)的變化情況。治療后4周檢測(cè)2組外周血T細(xì)胞亞群及自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）活性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料比較應(yīng)用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效結(jié)果比較 見(jiàn)表1。

表1 2組近期療效結(jié)果比較 例

2.2 2組遠(yuǎn)期療效結(jié)果比較 隨訪至2013年12月，治療組6個(gè)月、1、2年生存率分別為72%、60%、36% ，對(duì)照組分別為68.2%、27.3%、9.1% ，2組6個(gè)月生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而1、2年生存率治療組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 2組治療后生存質(zhì)量比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療后生存質(zhì)量比較 例

2.4 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較（±s）

表3 2組治療前后WBC、TBIL、ALT變化比較（±s）

注：與對(duì)照組比較 ，＃P＜0．05

治療后WBC／（×109） 5.2±2.1 4．7±2．4＃ 5．4±2．9 3.2±1．9 TBIL／（μmol／L） 19.1±7.2 26．7±8.1＃ 18．6±6．9 35．5±10．4 ALT／（U／L） 47.3±19．8 52.3±23．6＃ 46．9±22.3 66項(xiàng) 目 治療組（n＝25） 對(duì)照組（n＝22）治療前 治療后 治療前．9±25．6

2.5 2組治療后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s）

表4 2組治療后T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（±s）

注：與對(duì)照組比較 ，＃＃P＜0．01

組 別例數(shù) CD＋3／% CD＋4／% CD4／CD8 NK ／%治療組 25 43．98±6.2＃＃34．27±4．8＃＃1．53±0．23＃＃32．73±4．6＃＃對(duì)照組 22 36．41±5．6 28．49±3．6 1．18±0．21 25．63±4．7

3 討論

肝癌合并門靜脈癌栓的治療是目前臨床上的一個(gè)難點(diǎn)，傳統(tǒng)的外科手術(shù)、全身化療及外放療等手段治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓，療效均不理想［4］。TACE作為一種微創(chuàng)介入方法，治療門靜脈癌栓的效果已得到廣泛的肯定。經(jīng)皮肝動(dòng)脈栓塞注入藥物，可以提高藥物局部濃度，阻斷腫瘤動(dòng)脈血供，不僅可以引起瘤體的壞死，還可以使門靜脈癌栓壞死。但由于側(cè)支循環(huán)及門脈血供等因素，單純TACE治療效果仍欠理想［5］，難以完全栓塞腫瘤、控制癌栓。因此對(duì)于合并門靜脈癌栓的原發(fā)性肝癌應(yīng)采取綜合治療方法以進(jìn)一步提高療效［6］。超聲介入治療肝癌伴門靜脈癌栓是近年發(fā)展的新技術(shù)，該方法在超聲引導(dǎo)下直接穿刺門靜脈，具有操作簡(jiǎn)單，準(zhǔn)確性高，創(chuàng)傷小的優(yōu)點(diǎn)，并可以根據(jù)癌栓的實(shí)際情況，多點(diǎn)多方位穿刺注射，能實(shí)時(shí)的評(píng)估藥物覆蓋范圍。國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較多的是超聲引導(dǎo)經(jīng)皮肝穿刺注射無(wú)水乙醇治療門靜脈癌栓，張秀娟等［7］對(duì)90例肝癌伴不同類型門靜脈癌栓患者行超聲介入無(wú)水乙醇治療，認(rèn)為該療法治療門靜脈癌栓安全有效，可明顯延長(zhǎng)分型較低癌栓患者的生存時(shí)間。但是本方法主要的不良反應(yīng)是無(wú)水乙醇的刺激引起部分患者有較明顯疼痛，對(duì)大量腹水、凝血功能不佳者應(yīng)慎用，且無(wú)水乙醇不能完全彌散至整個(gè)癌栓，影響治療效果。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍陰干全皮經(jīng)提取而制成的一種注射用滅菌水溶性制劑，具有清熱、解毒、消腫、止痛等療效［8］。藥理學(xué)研究［9］表明，華蟾素通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA和RNA的合成，阻礙細(xì)胞的分裂繁殖，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，參與對(duì)癌細(xì)胞的直接殺傷，提高機(jī)體免疫力，具有良好的抗癌作用。有研究［10］表明，門靜脈癌栓的血液供應(yīng)與肝細(xì)胞癌類似，是由肝動(dòng)脈和門靜脈雙重供血，在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮門靜脈穿刺注射華蟾素可以直接準(zhǔn)確的作用于門靜脈癌栓，讓腫瘤充分暴露于高濃度的藥物中，使腫瘤細(xì)胞變性壞死。因此，經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈穿刺注入華蟾素聯(lián)合TACE療法可以經(jīng)癌栓的2條供血途徑殺滅腫瘤細(xì)胞 ，起到協(xié)同疊加作用 ，對(duì)門靜脈癌栓具有較好的療效，也是門靜脈癌栓的理想治療方法。

TACE被認(rèn)為是肝癌伴門靜脈癌栓治療中有效的微創(chuàng)方法，但其不良反應(yīng)較大，往往損害肝功能、降低機(jī)體免疫力、加重患者的臨床癥狀、影響患者的生活質(zhì)量［11-13］。同時(shí)門靜脈癌栓多發(fā)生于中晚期肝癌 ，大部分患者伴有不同程度的肝硬化，肝功能及全身狀況較差，TACE治療更加影響了患者生存質(zhì)量，因此發(fā)揮中藥低毒和護(hù)肝的優(yōu)勢(shì)具有較大的現(xiàn)實(shí)意義。在本研究中，筆者發(fā)現(xiàn)治療組中患者的WBC、TBIL及ALT均優(yōu)于對(duì)照組，可見(jiàn)華蟾素中藥介入可以保護(hù)TACE后受損的肝功能，緩解化療藥物對(duì)造血系統(tǒng)的抑制，從而改善患者的生存質(zhì)量。同時(shí)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究［14-15］也發(fā)現(xiàn)華蟾素有促進(jìn)體液和細(xì)胞免疫作用 ，能提高淋巴細(xì)胞比率，增加T淋巴細(xì)胞活性，并能減輕化療引起的嘔吐、惡心等消化道反應(yīng)。本研究治療組中的T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞均高于對(duì)照組，證實(shí)華蟾素介入治療門靜脈癌栓可以提高機(jī)體的免疫能力 ，增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。

總之，目前各種單一療法對(duì)門靜脈癌栓的治療效果也十分有限，總體預(yù)后仍處于較低水平，因此門靜脈癌栓的治療趨向于積極的綜合治療。超聲介入華蟾素聯(lián)合TACE治療門靜脈癌栓可以起到抑制癌栓生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期、提高生活質(zhì)量、改善肝功能和免疫狀態(tài)的作用，2種療法協(xié)同作用，既增加了癌栓治療效果，同時(shí)還減輕了TACE對(duì)患者造成的不良反應(yīng)。

［1］中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)．中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌學(xué)組．原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)［J］．中華肝臟病雜志，2009，17（1）：403-410．

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Percutaneous Cinobufotalin Injection under Ultrasonography Combined with Transcatheter Arterial Chemoembolization on Treating Portal Vein Tumor Thrombus

JI Jianfeng1，DENG Xiaoli1，XIAO Qiujin1，GUO Jia2
（1．Department of Specific Diagnosis，the 94th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Nanchang 330002，China；2．Department of Ultrasonography，Second Military Medical University Affiliated Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，Shanghai 200438，China）

Objective To evaluate the clinical effect of percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with transcatheter arterial chemoembolization（TACE）treatment of portal vein tumor thrombus．Methods The 47 patients with primary hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis were randomly divided into two groups．In the treatment，25 patients received percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography after TACE；and 22 patients in the control group were treated with TACE simply．The size of tumor thrombus，quality of life and peripheral blood index of laboratory were observed before and after treatment．The follow-up lasted 6 to 24 months，and the survival rate was calculated．Results

ultrasound intervention；cinobufotalin；chemoembolization；portal vein tumor thrombus

R256.4

A

2095-6258（2015）05-1059-04

10．13463／j．cnki．cczyy．2015．05．065

2015-02-12）

江西省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研基金課題（2013A044）。

冀建峰（1979-），男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事超聲介入研究。

The effective rate in the treatment group was 76%，which was superior to the control group；The survival rate of 1 year and 2 year in the treatment group was 60% and 36%respectively，which was higher than that of the control group（27.3% and 9.1%）；The life quality of patients in the treatment were improved more significantly than those in the control group；The WBC，CD4／CD8，NK indicator of the treatment group were higher than those of the control group after treatment， the liver function such as TBIL and AIT were lower than those of the control group．Conclusion The treatment for portal veintumor thrombus with percutaneous cinobufotalin injection under ultrasonography combined with TACE can not only inhibit the proliferation of tumor thrombus and prolong the survival time，but also protect liver function and improve quality of life．