氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激的影響

劉華，劉翠蘭，程錦繡，陸繼芳，劉圣君

氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激的影響

劉華，劉翠蘭，程錦繡，陸繼芳，劉圣君

目的對(duì)比觀察期為12周的氯沙坦鉀與辛伐他汀聯(lián)合治療對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的影響。方法收集2型糖尿病合并糖尿病腎病終末期新進(jìn)入持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）的患者80例，隨機(jī)分為2組：對(duì)照組40例腹膜透析及常規(guī)治療；治療組40例在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯沙坦鉀50 mg，1次/d，辛伐他汀分散片20 mg，每晚1次。對(duì)比2組透析前及透析12周后糖化血紅蛋白（HbA1C）、胰島素用量、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等指標(biāo)變化。結(jié)果2組HbA1C治療前后及組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組在CAPD治療后所用胰島素劑量均較透析前增加，其中治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）；透析后，治療組SOD、GSH-PX表達(dá)水平均高于治療前和對(duì)照組，MDA和Hcy均低于治療前和對(duì)照組（P＜0.05）；對(duì)照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于治療前（P＜0.05）。結(jié)論氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)糖尿病腹膜透析患者氧化應(yīng)激指標(biāo)的改善療效確切。

腹膜透析，持續(xù)不臥床；糖尿病腎??；氧化性應(yīng)激；藥物療法，聯(lián)合；氯沙坦鉀；辛伐他汀

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因之一。終末期DN患者因心功能差、血管條件差等原因，建立血液透析通路困難，因此行腹膜透析者逐漸增多。研究證實(shí)，DN患者普遍存在增強(qiáng)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)在DN的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，并且與其預(yù)后緊密相關(guān)［1］。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及他汀類藥物的抗氧化應(yīng)激治療在心腦血管疾病及DN透析前階段研究較多，但在DN終末期行腹膜透析患者中的抗氧化應(yīng)激治療重視度并不高，應(yīng)用也不廣泛，其是否仍能發(fā)揮有效抗氧化應(yīng)激作用，從而進(jìn)一步起到減少心腦血管并發(fā)癥及對(duì)殘余腎保護(hù)作用的相關(guān)研究較少。本研究旨在觀察氯沙坦鉀與辛伐他汀聯(lián)合治療在DN腹膜透析患者中對(duì)氧化應(yīng)激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年8月—2014年8月于我院腎內(nèi)科就診的2型糖尿病合并DN終末期，進(jìn)而行持續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）的患者80例。入選患者均符合2010年中國(guó)2型糖尿病防治指南中的糖尿病及DNⅤ期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有重度心功能不全（左室射血分?jǐn)?shù)＜0.35）、心肌梗死、腦梗死及腦出血等病史、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者；存在糖尿病酮癥及乳酸酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；近1個(gè)月使用其他抗氧化藥物患者。隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組及治療組，2組年齡、性別構(gòu)成、糖尿病病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

Tab.1Comparison of general data between two groups of patients表1 2組患者一般情況比較

1.2 方法透析前和透析后2組均進(jìn)行為期12周的觀察，均使用百特的雙聯(lián)腹膜透析管路和腹透液2 000 mL/次，3～4次/d，存腹時(shí)間白天4～6 h，夜間8 h。由腹透專職護(hù)士和醫(yī)師進(jìn)行門診隨訪。觀察期間，對(duì)照組給予常規(guī)胰島素治療控制血糖，對(duì)癥降壓（不包括ARB）、糾正貧血等。治療組在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予氯沙坦鉀（緩寧，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司）50 mg/次，1次/d，辛伐他汀分散片（辛可，廣州南新制藥有限公司生產(chǎn)）20 mg，每晚1次。

1.3 標(biāo)本采集及指標(biāo)測(cè)定開始CAPD治療前及治療后12周，記錄2組胰島素用量，采取空腹靜脈血，測(cè)定并比較2組治療前后的糖化血紅蛋白（HbA1C）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）、丙二醛（MDA）、同型半胱氨酸（Hcy）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，2組間比較用t檢驗(yàn)，透析前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12 組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較2組HbA1C治療前后及組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；2組透析后胰島素用量均較透析前增加，其中治療組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較（n=40，）

Tab.2Comparison of Glycosylated hemoglobin and insulin dosage between two groups of patients表2 2組糖化血紅蛋白和胰島素用量比較（n=40，）

＊＊P＜0.01；表3同

組別治療組對(duì)照組t H b A 1 C（%）透析前7 . 0 1 ± 1 . 4 2 6 . 8 2 ± 1 . 3 9 0 . 6 0 5透析后7 . 2 5 ± 1 . 8 2 7 . 1 6 ± 1 . 2 7 0 . 2 5 6 t t 0 . 6 5 8 1 . 1 4 2胰島素用量（I U / d）透析前2 1 . 3 8 ± 5 . 6 3 2 2 . 5 3 ± 3 . 8 4 1 . 0 6 7透析后3 1 . 2 6 ± 3 . 6 7 3 4 . 1 5 ± 4 . 3 8 3 . 1 9 9＊＊9 . 2 9 8＊＊1 2 . 6 1 7＊＊

2.22 組SOD、GSH-PX及MDA等氧化應(yīng)激指標(biāo)比較治療組透析后SOD、GSH-PX表達(dá)水平均高于透析前，亦高于透析后對(duì)照組；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后對(duì)照組（P＜0.05）。對(duì)照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于透析前（P＜0.05），見表3。

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較結(jié)果（n=40）

Tab.3Comparison of Oxidative stress index between two groups of patients表3 2組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較結(jié)果（n=40）

G S H -P X（U / L）透析前1 6 7 . 8 5 ± 1 8 . 3 4 1 6 9 . 4 5 ± 1 4 . 2 3 0 . 4 3 6組別治療組對(duì)照組t S O D（U / m L）透析前7 5 . 4 7 ± 0 . 6 5 7 5 . 1 2 ± 1 . 4 2 1 . 4 1 7透析后9 1 . 8 3 ± 1 . 2 2 7 4 . 4 5 ± 2 . 3 6 4 1 . 3 7 1＊＊t t t t 7 4 . 8 4 0＊＊1 . 5 3 9透析后2 0 1 . 7 3 ± 1 0 . 6 9 1 4 3 . 6 1 ± 1 2 . 7 8 2 2 . 0 6 5＊＊1 0 . 0 9 4＊＊8 . 5 4 5＊＊M D A（μ m o l / L）透析前1 7 . 5 8 ± 0 . 8 3 1 7 . 5 2 ± 1 . 4 2 0 . 2 4 5透析后1 2 . 8 4 ± 2 . 2 1 2 0 . 8 1 ± 1 . 5 4 1 8 . 7 3 5＊＊1 2 . 7 0 1＊＊9 . 9 3 4＊＊H c y（μ m o l / L）透析前1 6 . 2 9 ± 0 . 4 6 1 6 . 0 6 ± 1 . 3 3 1 . 0 3 4透析后1 2 . 8 4 ± 1 . 2 7 1 9 . 4 6 ± 2 . 3 8 1 5 . 5 2 2＊＊1 6 . 1 5 9＊＊7 . 8 8 9＊＊

3 討論

研究已證實(shí)，血糖波動(dòng)對(duì)大腦血管內(nèi)皮功能有損害作用，能降低血管舒縮功能［2］。Johnson［3］認(rèn)為糖尿病患者血管內(nèi)皮組織的損傷伴隨著氧化應(yīng)激，提出優(yōu)化糖化血紅蛋白和血糖變異性可降低患者發(fā)生

并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的治療策略。一般情況下，腹膜透析患者使用含糖的腹透液可增加糖的吸收，不利于血糖控制，藥物治療需加強(qiáng)對(duì)血糖的控制并避免血糖較大波動(dòng)。本研究結(jié)果顯示，2組患者CAPD前后HbA1C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2組透析前后維持了較好的血糖控制；2組透析后胰島素用量均較透析前增加，且治療組低于對(duì)照組，但此結(jié)果是否與治療組的抗氧化治療有關(guān)，相關(guān)研究少見，尚需增加樣本量進(jìn)一步研究確認(rèn)。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在各種有害刺激下導(dǎo)致氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)失衡，從而產(chǎn)生機(jī)體組織的受損。研究證實(shí)，在糖尿病患者中普遍存在高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生過多的活性氧集簇（ROS），使糖尿病患者氧化應(yīng)激增強(qiáng)，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激的亢奮和抗氧化防御能力的減弱［4］。氧化應(yīng)激是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［5］。高Hcy是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，并導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)［6］。魏劍芬等［7］提出高Hcy通過促進(jìn)活性氧過多產(chǎn)生，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激激活多元醇、晚期糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C、己糖途徑，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟損傷，加速DN的進(jìn)程。因此，有關(guān)糖尿病氧化應(yīng)激的研究較多，但多局限于透析前患者。

一般情況下，在DN終末期進(jìn)行腹膜透析的患者，心腦血管并發(fā)癥是嚴(yán)重影響患者生存率及轉(zhuǎn)歸預(yù)后的最主要因素，但相關(guān)研究少見。本研究采用的2種藥物分別屬于ARB及他汀類。ARB能抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的ROS，阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎抗氧化作用［8-9］。他汀類藥物屬于甲基羥戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，除了其經(jīng)典的降脂作用外，近年發(fā)現(xiàn)其亦具有多效性的非降脂作用。研究顯示，辛伐他汀可能通過下調(diào)各亞基的表達(dá)，從而抑制還原型輔酶氧化酶的活性，進(jìn)而減少了ROS水平，發(fā)揮抗內(nèi)皮氧化應(yīng)激損傷的作用［10］。動(dòng)物研究顯示，瑞舒伐他汀能減弱Hcy對(duì)GSH-PX活性的抑制作用，加強(qiáng)氧化保護(hù)機(jī)制，抑制炎癥反應(yīng)［11］。本研究結(jié)果顯示，治療組透析后SOD、GSH-PX表達(dá)水平均高于透析前，亦高于透析后對(duì)照組；MDA和Hcy均低于透析前，且低于透析后對(duì)照組，表明在DN終末期患者中仍存在增強(qiáng)的氧化應(yīng)激損傷，提示氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀的治療起到了有效的抗氧化作用。對(duì)照組GSH-PX水平低于透析前，MDA和Hcy則高于治療前，表明未進(jìn)行抗氧化治療的DN終末期患者在腹膜透析過程中氧化應(yīng)激情況還在進(jìn)一步進(jìn)展惡化。

綜上所述，氯沙坦鉀聯(lián)合辛伐他汀對(duì)DN并行CAPD患者的抗氧化應(yīng)激治療切實(shí)有效，2種藥物聯(lián)合服用方便，不增加DN腹膜透析患者容量負(fù)荷，通過對(duì)氧化應(yīng)激的抑制，可望減少血管及臟器損傷，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，改善CAPD患者的預(yù)后。

［1］Sedeek M，Nasrallah R，Touyz RM，et al.NADPH oxidases，reactive oxygen species，and the kidney:friend and foe［J］.J Am Soc Nephrol，2013，24（10）：1512-1518．doi:10.1681/ASN.2012111112.

［2］Palazzo P，Maggio P，Altavilla R，et al.Cerebral hemodynamics and systemic endothelial function are already impaired in well-controlled type 2 diabetic patients，with short-term disease［J］.PLoS One，2013，8（12）:e83287.doi:10.1371/journal.pone.0083287.

［3］Johnson EL.Glycemic variability in type 2 diabetes mellitus:oxidative stress and macrovascular complications［J］.Adv Exp Med Biol，2012，771:139-154.

［4］Hakim FA，Pflueger A．Role of oxidative stress in diabetic kidney disease［J］．Med Sci Monit，2010，16（2）：RA37-48．

［5］Arora MK，Singh UK.Oxidative stress:meeting multiple targets in pathogenesis of diabetic nephropathy［J］.Curr Drug Targets，2014，15（5）:531-538.

［6］Dong YY，Chen GL.Progress of hyperhomocysteinemia hazard and pathogenesis［J］.Chinese Pharmacological Bulletin，2014，30（9）: 1205-1208.［董燕燕，陳光亮.高同型半胱氨酸血癥危害及致病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（9）:1205-1208］.doi:10. 3969/j.issn.1001-1978.2014.09.006.

［7］Wei JF，Cheng Y，Chen D，et al.The relationship between the serum homocysteine and oxidative stress in patients with diabetic nephropathy［J］.Tianjin Med J，2 010，38（10）:871-873.［魏劍芬，程燕，陳冬，等.DN患者血清同型半胱氨酸與氧化應(yīng)激的關(guān)系［J］.天津醫(yī)藥，2010，38（10）：871-873］.

［8］Kamiyama M，Urushihara M，Morikawa T，et al.Oxidative stress/angiotensinogen/renin-angiotensin system axis in patients with diabetic nephropathy［J］.Int J Mol Sci，2013，14（11）:23045-23062.doi: 10.3390/ijms141123045.

［9］Trujillo J，Chirino YI，Molina-Jijón E，et al.Renoprotective effect of the antioxidant curcumin:Recent findings［J］.Redox Biol，2013，1（1）：448-456．doi:10.1016/j.redox.2013.09.003.

［10］Zhang LS，Guo R，Cui LB.Simvastatin attenuates oxidized low density lipoprotein induced oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells via downregulating NADPH oxidase activity［J］.China J Cardiol，2014，42，（1）:43-47.［張磊善，郭銳，崔立寶.辛伐他汀對(duì)氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華心血管病雜志，2014，42，（1）:43-47］.doi:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2014.01.010.

［11］Liu AN，Yang WG，Ju SH，et al.Influence of different doses rosuvastatin on peroxidation and proliferation of vascular smooth muscle cells for experimental atheriosclerosis rats［J］.Journal of Heibei Medical University，2015，36（2）：133-136.［劉愛寧，楊文剛，鞠樹紅，等.不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化大鼠過氧化及血管平滑肌增生的影響［J］.河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（2）：133-136］.doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.02.004.

（2015-03-18收稿 2015-06-25修回）

（本文編輯 陸榮展）

The effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis

LIU Hua，LIU Cuilan，CHENG Jinxiu，LU Jifang，LIU Shengjun
Department of Nephrology，the First Affiliated Hospital of Heibei North University，Zhangjiakou 075000，China

ObjectiveTo explore the effects of losartan potassium and simvastatin combination therapy on oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis through 12 weeks observation.MethodsDiabetic patients with end-stage nephropathy（n=80）who were treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis were randomly divided into two groups:control group who received routine treatment（n=40），treatment group who were given losartan potassium 50 mg，once per day and simvastatin 20 mg，once every night（n=40）.HbA1C，Insulin dosage，Oxidative stress indicators（SOD，GSH-PX，MDA and Hcy）were compared between two groups before and after peritoneal dialysis.ResultsThere was no significant difference of HbA1C between the 2 groups before and after treatment（P＞0.05）.The insulin doses increased before dialysis in both groups after CAPD treatment.It is lower in the treatment group than that in the control group（P＜0.05）. The expression levels of GSH-PX and SOD in treatment group were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower after treatment.The expressions of GSH-PX and SOD were higher while the expressions of Hcy and MDA were lower in treatment group than those in control group when comparing the same time point（P＜0.05）.GSH-PX expression level was lower while the expressions of MDA and Hcy were higher after dialysis than those before dialysis in control group（P＜0.05）.ConclusionLosartan potassium combined with simvastatin treatment can improve curative effect and oxidative stress indicators in diabetic patients on peritoneal dialysis.

peritoneal dialysis，continuous ambulatory；diabetic nephropathies；oxidative stress；drug therapy，combination；Losartan potassium；Simvastatin

R587.24

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.029

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科（郵編075000）

劉華（1971），女，副主任醫(yī)師，副教授，學(xué)士，主要從事臨床腎臟病研究