慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化及臨床意義

吳曉東，齊新，侯文廣，劉玥

慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化及臨床意義

吳曉東1,2，齊新2△，侯文廣2，劉玥2

目的探討血清胱抑素C（Cys C）在慢性心力衰竭（CHF）患者中的表達(dá)水平及其與心功能、心室重構(gòu)的關(guān)系。方法入選CHF患者75例為CHF組，按照NYHA分級(jí)分為NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)組；按照血清Cys C水平分組：Cys C＞0.95 mg/L為Cys C水平升高組，Cys C≤0.95 mg/L者為Cys C正常組；按照左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）分組：LVEF≥0.50為LVEF保留組，LVEF＜0.50為非LVEF保留組；入選35例老年健康體檢者為對(duì)照組。分別測(cè)定Cys C、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、血肌酐（Scr）、尿素（UREA）、心臟彩超等指標(biāo)，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果CHF組患者血清Cys C水平明顯高于對(duì)照組，且隨著NYHA心功能分級(jí)增高，其水平也隨之升高；與Cys C正常組比，Cys C水平升高組NT-proBNP較高，而LVEF較低（均P＜0.05）；與非LVEF保留組比，LVEF保留組NT-proBNP、左室舒張末容積（LVEDD）、左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、Cys C較低（均P＜0.05）；Cys C與年齡、NT-proBNP、LVEF、LVEDD、Scr、UREA相關(guān)（r分別為0.411、0.658、-0.465、0.310、0.552、0.486，P＜0.01）。結(jié)論血清Cys C可用于評(píng)估早期心衰患者的心功能狀況，與心室重構(gòu)相關(guān)。

心力衰竭；心室重構(gòu)；胱抑素C；心腎綜合征；N末端B型利鈉肽原

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，盡管醫(yī)療水平不斷提高，CHF的發(fā)病率與病死率仍逐年升高［1］。早期識(shí)別并干預(yù)心衰患者，對(duì)改善預(yù)后，降低死亡率有積極意義。N末端B型利鈉肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）已被證實(shí)對(duì)心衰有診斷價(jià)值，但易受年齡、腎功能等影響。胱抑素C（Cystain C,Cys C）是一種分子質(zhì)量極低的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，為評(píng)估腎小球?yàn)V過率、監(jiān)測(cè)腎功能的理想標(biāo)志物［2］。近年來研究表明，Cys C與CHF的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，是反映CHF患者心功能狀況的重要指標(biāo)［3］。本研究旨在觀察CHF患者血清Cys C水平變化，探討其在評(píng)估心衰心功能狀態(tài)中的臨床意義及與心室重構(gòu)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料入選2014年3月—12月天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的心力衰竭患者75例為CHF組，心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014中國心力衰竭診斷和治療指南，其中男35例，女40例，平均年齡（67.49±9.98）歲。按照NYHA心功能分級(jí)分組：其中NYHAⅡ級(jí)29例、Ⅲ級(jí)24例、Ⅳ級(jí)22例。另入選我院同期老年健康體檢者35例為對(duì)照組，其中男18例，女17例，平均年齡（64.49±3.87）歲，均否認(rèn)心臟器質(zhì)性疾病、腎臟疾病及其他急慢性病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、未控制的嚴(yán)重心律失常、心源性休克、心肌炎、心包疾病、先心病、惡性腫瘤、肝腎疾病、糖尿病腎病、血液系統(tǒng)疾病及風(fēng)濕免疫疾病。

1.2 方法收集入選研究對(duì)象的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、血常規(guī)、血生化及病史等一般資料。于入院次日采集空腹12 h后的肘正中靜脈血5 mL，置于EDTA抗凝管中，以3 000 r/min，離心10 min后分離血清和血漿，-80℃保存，集中檢測(cè)Cys C、NT-proBNP、血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素（UREA）等指標(biāo)。Cys C測(cè)定采用散射比濁法，Cys C試劑盒購自Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH公司，采用Siemens BNⅡ全自動(dòng)蛋白分析儀測(cè)定，根據(jù)Cys C估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），eG?FR=80.35/Cys C-4.32（HoeK公式）計(jì)算得出；根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室（本實(shí)驗(yàn)室通過ISO15189認(rèn)證）正常人群Cys C的參考范圍，診斷慢性腎功能不全的臨界點(diǎn)為Cys C＞0.95 mg/L，按此分組，＞0.95 mg/L為血清Cys C水平升高組，≤0.95 mg/L者為血清Cys C正常組。血漿NT-proBNP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，在ROCHE Elecsys 2010型自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀上完成。Scr、UREA等其他生化指標(biāo)由雅培ARCHITECT c16000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。心臟彩超檢查由我院超聲室經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)人員采用Philips Sonos 5500型彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室舒張末容積（LVEDD）、室間隔厚度（LVST）、左室后壁厚度（LVPWT）等指標(biāo)，左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index,LVMI）由De?vereux公式計(jì)算得出，LVMI=1.04［（LVST+LVPWT+ LVEDD）3–LVEDD3］-14/體表面積；根據(jù)2013AHA心衰管理指南將LVEF分組：≥0.50為LVEF保留組，＜0.50為非LVEF保留組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)型的計(jì)量資料的分布情況采用K-S檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，2組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，組間多重比較采用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，并一一進(jìn)行兩兩比較并校正。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。變量間的相關(guān)性分析：符合正態(tài)分布的連續(xù)變量采用Pearson積矩相關(guān)性分析，不符合正態(tài)分布的變量采用Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05（雙側(cè)）為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與CHF患者不同心功能組間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較4組間年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LVEF比較，NYHAⅢ級(jí)組低于對(duì)照組及NYHAⅡ級(jí)組，NYHAⅣ級(jí)組低于其余各組（均P＜0.05）；NYHAⅡ級(jí)組與對(duì)照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LVEDD、NT-proBNP比較，心衰各組均高于對(duì)照組，NYHAⅢ級(jí)組高于NYHAⅡ級(jí)組，NYHAⅣ級(jí)組高于NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)組（均P＜0.05）；Cys C比較，心衰各組均高于對(duì)照組，NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)組高于Ⅱ級(jí)組（均P＜0.05），NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；UREA比較，NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)組高于對(duì)照組（P＜0.05），對(duì)照組與NYHAⅡ級(jí)組間、NYHAⅡ級(jí)組與NYHAⅢ級(jí)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Scr比較，NYHAⅣ級(jí)組高于對(duì)照組和NYHAⅡ級(jí)組（P＜

0.05），對(duì)照組、NYHAⅡ、Ⅲ級(jí)3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 不同血清Cys C水平CHF患者間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較與Cys C正常組比，Cys C升高組年齡、NT-proBNP水平高，而eGFR、LVEF水平較低（均P＜0.05），2組間性別、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3 不同LVEF水平CHF患者間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較與非LVEF保留組比，LVEF保留組NT-proBNP、LVEDD、LVMI、Cys C水平較低（均P＜0.05）；2組間年齡、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

2.4 全部研究對(duì)象Cys C與心腎功能相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析Cys C與年齡、NT-proBNP、LVEDD、Scr、UREA呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.411、0.658、0.310、0.552、0.486，均P＜0.01）；Cys C與LVEF呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)為-0.465，P＜0.01）。采用偏相關(guān)分析校正年齡、Scr、UREA對(duì)Cys C的影響后，Cys C與LVEF、LVEDD、NT-proBNP仍相關(guān)（其偏相關(guān)系數(shù)分別為-0.410、0.195、0.225，均P＜0.05）。

Tab.1Comparison of heart and kidney related indicators between control group and HF group表1 對(duì)照組與心衰患者不同心功能組間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

Tab.2Comparison of heart and kidney related indicators in different Serum Cys C level groups of HF表2 CHF患者不同血清Cys C水平組間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

Tab.3Comparison of heart and kidney related indicators in different LVEF level groups of HF表3 CHF患者不同LVEF水平分組間心腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

Cys C由所有的有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生，不受腎內(nèi)、腎外因素影響，并由腎小球自由濾過，它不由腎小管分泌，也不由腎小管上皮細(xì)胞重吸收，腎臟是清除循環(huán)中Cys C的唯一器官，且其對(duì)腎小球?yàn)V過率的輕微變化較Scr更敏感,是目前評(píng)估腎功能的理想指標(biāo)［4-5］。生理?xiàng)l件下，Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，其最主要功能是抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的調(diào)控，保護(hù)細(xì)胞免受蛋白酶水解。病理?xiàng)l件下，半胱氨酸蛋白酶與半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間表達(dá)失衡［6］，半胱氨酸酶抑制劑的持續(xù)升高抑制了半胱氨酸蛋白酶的活性，使膠原蛋白的分解破壞減少而產(chǎn)生相對(duì)增多，新產(chǎn)生的間質(zhì)和血管周圍堆積的膠原導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)的增多和纖維化的形成，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)。Aumann等［7］研究發(fā)現(xiàn)Cys C與心室重構(gòu)關(guān)系密切，Cys C參與心肌間質(zhì)纖維化的過程，促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致心衰的惡化。

本研究表明，心衰各組血清Cys C水平均高于

對(duì)照組，且隨著心功能分級(jí)的升高而升高，與NT-proBNP、LVEDD有良好的協(xié)同性，提示血清Cys C可以用來評(píng)估心衰患者的心功能狀態(tài)；在早期心功能不全時(shí)，NT-proBNP、Cys C水平即高于對(duì)照組，早于LVEF、Scr、UREA等其他指標(biāo)，提示在發(fā)生早期心功能不全時(shí)，血清NT-proBNP、Cys C比LVEF、Scr、UREA等指標(biāo)變化更靈敏。心衰患者中血清Cys C水平升高組，即合并腎功能不全的Ⅱ型心腎綜合征（CRS）患者心功能較Cys C水平正常組更高，心衰程度更嚴(yán)重，這對(duì)于早期診斷心腎綜合征并干預(yù)其進(jìn)一步發(fā)展有重要意義，本研究與Zamora等［8］的研究結(jié)果一致。心衰患者不同LVEF水平組比較發(fā)現(xiàn)，LVEF保留組LVEDD、LVMI較低，提示LVEF保留的心衰患者心室重構(gòu)程度較輕，臨床預(yù)后可能優(yōu)于LVEF減低者；同時(shí)LVEF保留組血清Cys C水平更低，提示Cys C可以輔助判斷心衰的類型，這對(duì)于進(jìn)一步評(píng)估心室重構(gòu)程度及預(yù)后有重要臨床意義。相關(guān)性分析亦顯示，Cys C與NT-proBNP、LVEF、LVEDD等心功能指標(biāo)相關(guān)，表明Cys C可以聯(lián)合心功能指標(biāo)評(píng)估心功能狀態(tài)及反映心室重構(gòu)程度，當(dāng)控制年齡、Scr、UREA后，Cys C仍與NT-proBNP、LVEF、LVEDD相關(guān)，提示Cys C與心功能不全有關(guān)。

Cys C與心功能的關(guān)系與心腎綜合征機(jī)制密切相關(guān)，當(dāng)心力衰竭時(shí)，機(jī)體通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、炎癥、低血容量、腹壓或中心靜脈壓增高、一氧化氮/氧自由基失衡、內(nèi)皮素、精氨酸加壓素受體的刺激等因素致慢性腎功能不全［9］。隨著腎功能的惡化，血清Cys C水平隨之升高，反過來加速了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，使心肌微血管鈣化，左心肥大和重塑，二者相互促進(jìn)，使患者預(yù)后進(jìn)一步惡化，即CRS［10］。一項(xiàng)對(duì)238例心衰患者的研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者較單純心衰患者心功能更差，同時(shí)Cys C可以作為CRS的標(biāo)志物，有助于CRS早期診斷［11］。另外Scrutinio等［12］對(duì)462例心力衰竭患者長達(dá)2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，伴腎功能不全者全因死亡率明顯高于無腎功能不全者，腎功能不全是心力衰竭患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可用于心衰的危險(xiǎn)分層。因此，Cys C作為CRS的生物標(biāo)志物，可以用于早期識(shí)別心腎綜合征患者，進(jìn)而指導(dǎo)對(duì)心衰的早期干預(yù)；另一方面，可以作為評(píng)估腎功能不全的標(biāo)志物，通過評(píng)估腎功能而用于心衰的危險(xiǎn)分層。

綜上所述，Cys C與心室重構(gòu)相關(guān)，參與了心衰的發(fā)生發(fā)展，臨床上測(cè)定Cys C可用于評(píng)估早期心衰患者的心功能狀況，進(jìn)而盡早干預(yù)心衰，預(yù)防CRS，改善心衰預(yù)后。但本研究樣本量較少且存在隨機(jī)誤差，需要更大樣本的研究支持。

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（2015-03-21收稿 2015-05-05修回）

（本文編輯 李國琪）

Clinic significance of serum Cystain C level in patients with chronic heart failure

WU Xiaodong1,2，QI Xin2△，HOU Wenguang2，LIU Yue2
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of Cardiology，Tianjin Union Medical Center△

ObjectiveTo explore serum Cystain C（Cys C）level in chronic heart failure（CHF）patients and its relation?ship with cardiac function and ventricular remodeling.MethodsPatients with heart failure（n=75）and healthy adult（n=35）were enrolled in this study.According to the NYHA classification，CHF patients is divided into NYHAⅡ,NYHAⅢand NYHAⅣ；CHF patients can also be divided into 2 groups base on their level of serum Cys C:Cys C＞0.95 mg/L is defined as elevated serum Cys C group,serum Cys C≤0.95 mg/L is defined as normal serum Cys C group；According to left ventricu?lar ejection fraction（LVEF）,CHF patients can also be divided into 2 groups:LVEF≥0.50 is defined as ejection fraction re?served group,LVEF＜0.50 is defined as the ejection fraction reduced group.Cys C,N terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP）,serum creatinine（Scr）,UREA and Echocardiography were analyzed in all groups and their correlation was studied.ResultsSerum Cys C level in CHF patients was obviously higher than that in healthy controls,and it increased

heart failure；ventricular remodeling；cystatin C；cardiorenal syndrome；NT-proBNP

R541.6

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.10.021

國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81200158）

1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院（郵編300070）；2天津市人民醫(yī)院心內(nèi)科

吳曉東（1990），男，碩士在讀，主要從事心力衰竭標(biāo)志物方向研究

△通訊作者E-mail:qixinx2011@126.com

with NYHA heart function classification；compared with normal Cys C group，Cys C elevated group presented higher NT-proBNP level but lower eGFR and LVEF（P＜0.05）；compared with ejection fraction reduced group,ejection fraction reserved group demonstrated lower NT-proBNP,LVEDD,LVMI and Cys C levels（all P＜0.05）；Correlation analysis revealed that Cys C is correlated with age,NT-proBNP,LVEF,LVEDD,Scr and UREA（r=0.411,0.658,0.465,0.310,0.552,0.486,P＜0.01）.ConclusionSerum Cys C can be used to evaluate cardiac function of heart failure,and is associated with ventricular remodeling.