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    利奈唑胺關(guān)鍵中間體合成工藝改進(jìn)

    2015-11-24 06:12:24潘靈靈俞傳明何人寶
    浙江化工 2015年5期
    關(guān)鍵詞:三乙胺酮類中間體

    潘靈靈,俞傳明*,何人寶

    醫(yī)藥化工

    利奈唑胺關(guān)鍵中間體合成工藝改進(jìn)

    潘靈靈1,俞傳明1*,何人寶2

    (1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院長三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江杭州310014;2.浙江永太科技股份有限公司,浙江臨海317016)

    主要報道了用廉價的碳酸酯作為環(huán)合試劑來合成抗菌藥利奈唑胺重要中間體口惡唑烷酮類化合物的方法,對合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,改進(jìn)后的工藝收率較高,成本較低,操作簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    利奈唑胺;碳酸酯;口惡唑烷酮;工藝優(yōu)化

    0 前言

    利奈唑胺是第一個人工合成用于臨床的口惡唑烷酮類抗生素。該藥物作用機(jī)制獨(dú)特,不易產(chǎn)生耐藥性,主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的肺炎、耐萬古霉素腸球菌引起的菌血癥和綜合性皮膚感染和耐青霉素類肺炎鏈球菌引起的菌血癥[1]。

    隨著越來越多“超級細(xì)菌”的誕生,可避免細(xì)菌交叉耐藥性的抗菌藥物利奈唑胺受到越來越多的關(guān)注,因此它的銷量將會逐年增長。目前,文獻(xiàn)中報道關(guān)于利奈唑胺的合成方法主要有4種[2-8],收率較高,但部分路線較長且不夠綠色環(huán)保,試劑較為昂貴,后處理繁瑣,因此,尋找一條低成本、高產(chǎn)量、操作簡便的利奈唑胺合成路線迫在眉睫,而口惡唑烷酮類化合物作為利奈唑胺合成過程中的關(guān)鍵中間體,對于抗菌藥物利奈唑胺的合成具有重要意義。

    本文采用廉價易得的碳酸酯類化合物(主要采用了碳酸二甲脂及碳酸二乙酯)作為環(huán)合試劑替代原工藝的N,N’-羰基二咪唑(CDI),對合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化,改進(jìn)后的工藝收率較高,成本較低,操作簡便,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 實驗部分

    1.1 儀器及試劑

    Büchi B-540熔點(diǎn)儀,Varian-400(400 MHz)核磁共振儀,Thermo Finnigan LCQ Advantage(EI)質(zhì)譜儀。

    N-[3-鄰苯二甲酰亞胺-2-(R)-羥丙基]-3-氟-4-(嗎啉)苯胺(自制,純度>99.5%),碳酸二甲酯(AR),碳酸二乙酯(AR),碳酸鉀(AR),氫氧化鈉(AR),甲醇鈉(AR),叔丁醇鈉(AR),三乙胺(AR),甲苯(AR),乙醇(AR)等。

    1.2 實驗步驟

    實驗原理:

    Scheme 1

    以底物N-[3-鄰苯二甲酰亞胺-2-(R)-羥丙基]-3-氟-4-(嗎啉)苯胺(I)在碳酸二乙酯和甲醇鈉作用下的常壓和加壓反應(yīng)制備口惡唑烷酮類化合物(II)為例(Scheme 1)。

    常壓下反應(yīng):在100 mL三口圓底燒瓶中依次加入底物1(5.00 g,12.50 mmol),碳酸二乙酯(14.75 g,125 mmol),甲醇鈉(0.14 g,2.50 mmol)。機(jī)械攪拌下回流反應(yīng),10 h后反應(yīng)完全。濃縮回收多余的碳酸二乙酯,加入40 mL甲苯,將反應(yīng)瓶在-10℃冰機(jī)中恒溫攪拌30 min,析出大量白色固體,抽濾,烘干,得白色或類白色粉末狀固體4.84 g,產(chǎn)率為90.3%,含量為99.4%。

    加壓(0.5 MPa)下反應(yīng):在100 mL高壓釜中依次加入底物1(5.00 g,12.50 mmol),碳酸二乙酯(14.75 g,125 mmol),甲醇鈉(0.14 g,2.50 mmol),密封。升溫至高壓釜內(nèi)0.5 MPa壓力下反應(yīng),10 h后反應(yīng)完全。濃縮回收多余的碳酸二乙酯,加入40 mL甲苯,將反應(yīng)瓶在-10℃冰機(jī)中恒溫攪拌30 min,析出大量白色固體,抽濾,烘干,得白色或類白色粉末狀固體4.46 g,產(chǎn)率為83.1%,含量為99.5%。

    數(shù)據(jù)表征:m.p.203℃~205℃(文獻(xiàn)[9]m.p.204℃~206℃);1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ 3.02~3.06(t,4 H),3.83~3.86(t,4 H),3.92~4.17 (m,4 H),4.96~5.00(m,1 H),6.89~6.95(t,1 H), 7.11~7.14(d,1 H),7.39~7.45(d,1 H),7.75~7.79 (m,2 H),7.87~7.91(m,2 H);ESI~MS(m/z):426 [M+H]+。

    2 結(jié)果與討論

    分別考察了碳酸酯的種類、堿的種類及用量、反應(yīng)時間、壓力、溶劑等因素對反應(yīng)收率的影響,進(jìn)而對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化,實驗結(jié)果如表1所示。從表1可以看出,碳酸二乙酯較碳酸二甲酯收率高,反應(yīng)時間短,可能的原因是提供羰基后的離去基團(tuán)乙氧基較甲氧基較易離去。經(jīng)過對堿的篩選及其用量的考察,發(fā)現(xiàn)強(qiáng)堿對反應(yīng)有利,堿用量為0.2 eq時,反應(yīng)收率較高,當(dāng)用量繼續(xù)提高時收率幾乎不變,可能原因是:(1)堿的作用主要是活化底物I仲胺上的氫,使其親核性增加,當(dāng)堿性增強(qiáng)時活化能力也相應(yīng)增強(qiáng),從而提升反應(yīng)速率;(2)堿充當(dāng)引發(fā)劑,故加適量即可。在壓力對反應(yīng)影響的實驗中,分別考察了以三乙胺及甲醇鈉作堿時的情況,發(fā)現(xiàn)以三乙胺作堿時高壓釜中反應(yīng)比常壓下收率高,而甲醇鈉收率卻有所下降,可能的原因是,部分三乙胺在常壓下會隨溶劑回流,導(dǎo)致其利用率降低,但在高壓釜密閉環(huán)境中可完全充分與反應(yīng)底物接觸,從而導(dǎo)致其收率有所提升,然而甲醇鈉較三乙胺堿性強(qiáng),在高壓釜中與底物作用,使鄰苯二甲酰亞胺開環(huán),破壞反應(yīng)物結(jié)構(gòu),對反應(yīng)不利。值得注意的是,添加溶劑對反應(yīng)結(jié)果的影響較大,當(dāng)用甲苯或乙醇作溶劑時反應(yīng)時間變長,反應(yīng)收率降低,特別是選用乙醇作溶劑時,收率降為80%,可能的原因是:(1)溶劑的加入使碳酸酯的濃度降低,導(dǎo)致反應(yīng)時間延長,甚至不徹底;(2)乙醇作為質(zhì)子性溶劑,容易與底物中的羥基反應(yīng)生成副產(chǎn)物,降低收率。

    表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Table 1The optimization of reaction conditions

    經(jīng)過上述分析與討論,我們得到了較優(yōu)的反應(yīng)條件:以碳酸二乙酯作為環(huán)合試劑,選用0.2 eq的甲醇鈉作催化劑溶劑,回流反應(yīng)10 h,收率可達(dá)90%。

    3 結(jié)論

    本論文研究了用廉價的碳酸酯作為環(huán)合試劑替代成本較高的CDI來合成抗菌藥利奈唑胺中間體口惡唑類化物的新方法,大大降低了反應(yīng)的成本,并對該方法進(jìn)行了工藝優(yōu)化,找到了較佳的反應(yīng)條件,收率可達(dá)90%,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

    [1]王魯燕,陳代杰.惡唑烷酮類抗菌藥物的研究[J].藥學(xué)進(jìn)展,2002,26(1):16-22.

    [2]Gregory W A,Brittelli D R,Wang C L,et a1.An-tibacterial synthesis and structureactivity,studies of 3-aryl-2-oxazolidinones.2.The”A”group[J].J Med Chem.,1990,33 (9):2569.

    [3]Gregory W A.p-Oxazolidinyl benzene compounds as antibacyerial agents:US,4461773[P].1984-07-24.

    [4]Brickner S J,Hutchinson D K,Barbachyn M R,et a1. Synthesis and antibacterial acticity of U-l00-592 and U-l 00766,two oxazolidinone antibater-ial agents for the potential treatment of multid-rug-resistant gram-positive bacterial infections[J].J Med Chem.,1996,39(3):673.

    [5]Lohray B B,Baskaran S,Rao B S,et a1.A shot synthesis of oxazolidinone derivatives linezolid and eperezolid:a new class of antibacterials[J].Tetra Lett.,1999,40,4855.

    [6]Rajesh T,Madhusudhan G,Mukkanti K.A new and concise synthetic route to enantiopureLinezolid from(S)-epichlorohydrin[J].Der Pharma Chemica.,2011,3(5):168-175.

    [7]Mallesham B,Rajesh M P,Rajamohan R D,et a1.Highly effcient CuI-Catalyzed coupling of aryl bromides with oxazolidinones using Buchwald’s Protocol:Ashort route to Linezolid and Toloxa-tone[J].Org Lett.,2003,5(7):963.

    [8]施凱翔,林惠英,謝幼容,等.制備5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-惡唑烷酮類的方法:CN,102311400[P].2012-01-11.

    [9]Rajesh T,Madhusudhan G,Mukkanti K,et al.A new and concise sy-nthetic route to enantiopureLinezolid from(S)-epichlorohydrin[J].Der Pharma Chemica.,2011,3(5): 168-175.

    上海永通化工擬投2000萬元興建研究設(shè)施

    上海永通化工近日投資約2000萬元在上海嘉定區(qū)投建一處研究設(shè)施,用于農(nóng)業(yè)技術(shù)及化肥的研發(fā)。此次興建的兩處實驗室,一處將專注于農(nóng)業(yè)生態(tài)學(xué)的研究,另一處則集中研究農(nóng)業(yè)微生物。這兩處實驗室是公司研究中心的組成部分,將為農(nóng)民解決農(nóng)業(yè)實踐中的諸多挑戰(zhàn)。公司總經(jīng)理石稱華說,化肥的品質(zhì)能影響農(nóng)產(chǎn)品的產(chǎn)量和口味。高純度及具有平衡營養(yǎng)成分的化肥能使作物更健康,而劣質(zhì)化肥則不僅使收益降低,還會污染環(huán)境。公司透露,目前研究中心已擁有11個具有國家專利的產(chǎn)品。

    (來源:世界農(nóng)化網(wǎng),2015-05-12)

    Improved Synthesis of the Key Intermediate of Linezolid

    PAN Ling-ling1,YU Chuan-ming1*,HE Ren-bao2
    (1.Collaborative Innovation Center of Yangtze River Delta Region Green Pharmaceuticals, College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China;2.Zhejiang Yongtai Technology Co.,Ltd.,Linhai,Zhejiang 317016,China)

    A new method was reported for synthesis of the key intermediate of Linezolid by using cheap carbonate as cyclization reagent.Being well optimized,the improved process has the merits of low cost,high yield and simple operation to meet the needs of industrial production.

    linezolid;carbonate;oxazolidinone;process optimization

    1006-4184(2015)5-0014-03

    2014-12-25

    潘靈靈(1989-),女,碩士研究生,主要從事藥物及中間體的合成。

    *通訊作者:俞傳明(1961-),主要從事藥物及中間體的合成。E-mail:ycm@zjut.edu.cn。

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