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    89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛治療療效

    2015-11-23 06:20:06劉恒超李衛(wèi)鵬申勇胡永全馬芳
    中國腫瘤臨床 2015年5期
    關(guān)鍵詞:止痛劑骨痛乳腺癌

    劉恒超李衛(wèi)鵬申勇胡永全馬芳

    ·臨床研究與應(yīng)用·

    89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛治療療效

    劉恒超①李衛(wèi)鵬①申勇①胡永全①馬芳②

    目的:觀察放射性核素氯化鍶(89SrCl2)聯(lián)合锝-99-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床效果。方法:將80例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為89SrCl2治療組30例、99Tc-MDP治療組22例、89SrCl2與99Tc-MDP聯(lián)合治療組28例3組,觀察各組骨痛緩解、骨轉(zhuǎn)移病灶好轉(zhuǎn)和生活質(zhì)量評(píng)分提高情況。結(jié)果:骨痛緩解總有效率、生活質(zhì)量評(píng)分提高率在聯(lián)合治療組為92.9%(26/28)、78.6%(22/28),均明顯高于89SrCl2治療組的73.3%(22/30)、53.3%(16/30)和99Tc-MDP治療組的63.6%(14/22)、45.5%(10/22),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。骨轉(zhuǎn)移病灶好轉(zhuǎn)有效率在聯(lián)合治療組為46.4%(13/28),明顯優(yōu)于99Tc-MDP治療組的18.2%(4/22),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但與89SrCl2治療組的33.3%(10/30)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療可顯著提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛療效,且無明顯不良反應(yīng)。

    鍶放射性同位素 锝-99-亞甲基二膦酸鹽 乳腺癌 骨轉(zhuǎn)移 治療

    乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步,乳腺癌患者的生存質(zhì)量和預(yù)后得到了極大的改善,但仍有65%~75%患者在自然病程中可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1],甚至部分初診患者即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重影響了患者的治療效果和生存率。多數(shù)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者伴有劇烈、持續(xù)且日益加重的骨痛,雖其綜合治療手段多但療效欠佳。外放射治療為最常用的姑息鎮(zhèn)痛方法,但通常對(duì)全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移無能為力,化療、內(nèi)分泌治療等對(duì)多發(fā)病灶具有一定的優(yōu)越性但不良反應(yīng)較大且敏感性不高[2],而近年來放射性核素內(nèi)照射治療對(duì)多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移骨痛優(yōu)勢(shì)明顯,且不良反應(yīng)相對(duì)較小。氯化鍶(89SrCl2)是目前治療骨轉(zhuǎn)移最常用的放射性核素之一,本研究探討89SrCl2聯(lián)合锝-99-亞甲基二膦酸鹽(99Tc-MDP)治療乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移骨痛的療效,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 材料與方法

    1.1材料

    1.1.1病例選擇和分組回顧性分析蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科2006年1月至2012年6月收治的80例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,均為女性,年齡34~72

    歲,病程2~108個(gè)月?;颊叩娜吭l(fā)病灶均經(jīng)病理學(xué)或穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為乳腺癌,骨轉(zhuǎn)移均經(jīng)SPECT全身骨顯像或X線、CT、MRI證實(shí),伴不同程度骨痛,伴或不伴活動(dòng)受限。全部患者治療前中止放、化療至少4周,停用雙膦酸鹽類藥物2天;白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)≥3.5×109/L、血小板(PLT)計(jì)數(shù)≥80×109/L,肝腎功能無嚴(yán)重?fù)p害;預(yù)計(jì)生存期≥4周,無明顯脊柱壓迫或病理性骨折等[3]。根據(jù)治療方法不同隨機(jī)將患者分為89SrCl2治療組30例、99Tc-MDP治療組22例及89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療組(聯(lián)合治療組)28例。各組患者的平均年齡分別為89SrCl2治療組(56.4± 13.8)歲、99Tc-MDP治療組(51.6±11.7)歲、聯(lián)合治療組(54.1±12.1)歲,平均病程分別為89SrCl2治療組(3.8± 2.7)年、99Tc-MDP治療組(3.4±2.6)年、聯(lián)合治療組(3.5±2.4)年,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者在病灶數(shù)量、范圍、骨痛程度等方面差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1),全部患者治療前均簽署知情同意書。

    表1 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯(lián)合治療組患者的臨床資料Table 1Clinical data of patients in the89SrCl2,99Tc-MDP,and combination groups

    1.1.2治療前準(zhǔn)備治療前2周內(nèi)行血常規(guī)、肝腎功能、骨顯像等檢查。記錄患者精神、食欲、睡眠、活動(dòng)、止痛劑服用等臨床資料,根據(jù)主訴疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(verbal rating scale,VRS)[4]對(duì)患者的疼痛程度進(jìn)行分級(jí)。骨痛分別分為0級(jí):無痛;Ⅰ級(jí):輕度疼痛,不影響睡眠及正常生活,可不服用止痛劑;Ⅱ級(jí):中度疼痛,正常生活和睡眠受到影響,需用常規(guī)止痛劑和鎮(zhèn)靜安眠藥;Ⅲ級(jí):重度疼痛,伴有明顯植物神經(jīng)功能紊亂或被動(dòng)體位,需用麻醉性止痛劑。

    1.2方法

    1.2.1治療方法89SrCl2(成都中核高通有限公司)給藥劑量按照1.48~1.85 MBq/kg[3],每例患者平均靜脈緩慢注射約148 MBq(4 mci)/次。99Tc-MDP(中國核動(dòng)力研究設(shè)計(jì)院成都同位素應(yīng)用研究所)16.5 mg加入250 mL生理鹽水稀釋后靜脈緩慢滴注,持續(xù)時(shí)間>3 h,每天1次,連續(xù)6天為1個(gè)療程,每月1個(gè)療程,連續(xù)治療2~3個(gè)療程。聯(lián)合治療組在89SrCl2治療后7~10天給予99Tc-MDP治療(劑量、療程同上)。89SrCl2治療組和聯(lián)合治療組58例患者共行89SrCl2治療71次,其中48例為單次治療、7例行2次治療、3例行3次治療,間隔時(shí)間為3~7個(gè)月。

    1.2.2隨訪患者均在治療后每1~2周記錄1次疼痛反應(yīng)狀況,治療后2~4周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能,3~6個(gè)月復(fù)查骨顯像,并與治療前比較觀察轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量、分布及攝取顯像劑情況。

    1.3療效評(píng)價(jià)

    1.3.1骨痛評(píng)價(jià)治療后骨痛反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解(CR):疼痛完全消失,不需要服用止痛劑;部分緩解(PR):疼痛明顯減輕或范圍減小,睡眠基本不受影響,可正常生活,必要時(shí)服用少量止痛劑;輕度緩解(MR):疼痛部分減輕但不明顯,睡眠受影響,不能正常生活,需服用止痛劑;無效(NR):疼痛無減輕或加重,止痛劑維持原劑量或增加。CR+PR+MR為有效。

    1.3.2骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)治療后骨轉(zhuǎn)移病灶的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用全身骨顯像,分為4級(jí)[6]。分別為Ⅰ級(jí):骨轉(zhuǎn)移病灶變淡、縮小或消失,無新病灶出現(xiàn);Ⅱ級(jí):骨轉(zhuǎn)移病灶無改善,亦無新病灶出現(xiàn);Ⅲ級(jí):骨轉(zhuǎn)移病灶改善,但出現(xiàn)新病灶;Ⅳ級(jí):原有骨轉(zhuǎn)移病灶無改善或加重,同時(shí)出現(xiàn)新病灶。骨顯像結(jié)果由2位以上有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師判斷,將Ⅰ、Ⅱ級(jí)定為有效,Ⅲ、Ⅳ級(jí)定為無效。

    基于層次分析模型的公共建筑改造方案設(shè)計(jì)綠色評(píng)價(jià)體系的研究………………………………………………………… 王志剛(2-9)

    1.3.3生存質(zhì)量評(píng)分根據(jù)患者的體質(zhì)量、睡眠、食欲、活動(dòng)等情況進(jìn)行Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS),分為10~100分,與治療前KPS比較,增加的分?jǐn)?shù)≥10分者為生活質(zhì)量提高,減少的分?jǐn)?shù)≥10分者為生活質(zhì)量降低,增減的分?jǐn)?shù)<10分者為生活質(zhì)量穩(wěn)定[7]。

    1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料比較采用均數(shù)t檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1骨痛緩解情況

    多數(shù)患者在89SrCl2用藥后4~10天逐漸起效,止

    痛持續(xù)時(shí)間為1.5~8.0個(gè)月,平均3.9個(gè)月。聯(lián)合治療組骨痛緩解的起效時(shí)間和89SrCl2治療組及99Tc-MDP治療組比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但止痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),與99Tc-MDP治療組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而與89SrCl2治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。7例患者(89SrCl2治療組4例、聯(lián)合治療組3例)在注射89SrCl2后2~9天出現(xiàn)骨痛加劇,持續(xù)3~7天后好轉(zhuǎn)。10例接受89SrCl2重復(fù)治療患者,每次治療止痛持續(xù)時(shí)間均能達(dá)到3個(gè)月以上。聯(lián)合治療組治療后骨痛緩解總有效率為92.9%(26/28),高于89SrCl2治療組的73.3%(22/30)和99Tc-MDP治療組的63.6%(14/22),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表2)。

    表2 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯(lián)合治療組患者治療后骨痛緩解比較Table 2Comparison of bone pain relief after treatments among patients in the89SrCl2,99Tc-MDP,and combination groups

    2.2骨轉(zhuǎn)移病灶療效

    表3 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯(lián)合治療組患者治療前、后骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量比較Table 3Comparison of the number of bone metastases in patients of the89SrCl2,99Tc-MDP,and combination groups

    表4 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯(lián)合治療組患者骨轉(zhuǎn)移病灶療效比較Table 4Comparison of curative effects on bone metastasis in the89SrCl2,99Tc-MDP,and combination groups

    2.3生存質(zhì)量評(píng)分變化

    3組患者治療后KPS均較治療前明顯改善。聯(lián)合治療組評(píng)分提高率為78.6%(22/28),與89SrCl2治療組的53.3%(16/30)和99Tc-MDP治療組的45.5%(10/ 22)比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表5)。

    表5 89SrCl2治療組、99Tc-MDP治療組和聯(lián)合治療組患者治療后生存質(zhì)量評(píng)分變化Table 5Changes in the quality of life of patients in the89SrCl2,99Tc-MDP,and combination groups after treatments

    2.4 不良反應(yīng)

    治療后所有患者肝腎功能未見明顯異常,9例患者(89SrCl2治療組5例、聯(lián)合治療組4例)治療后2~4周出現(xiàn)WBC和(或)PLT輕至中度降低(WBC最低2.7×109/L、PLT最低64×109/L),經(jīng)對(duì)癥治療后2~3個(gè)月恢復(fù)至治療前水平,未見其他明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

    3 討論

    乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程常引起頑固性骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、功能障礙等一系列骨相關(guān)事件(skeletal-related events,SREs),嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和預(yù)后[8]。骨痛是骨轉(zhuǎn)移患者最常見的癥狀,隨病情進(jìn)展可由最初的間歇痛逐漸發(fā)展為持續(xù)痛,疼痛程度日益加重、范圍逐漸擴(kuò)大,尤其在夜間時(shí)骨痛更為明顯。放射性核素內(nèi)照射治療對(duì)多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移所致骨痛療效顯著,但仍有部分患者的癌細(xì)胞因放射敏感性較低而療效欠佳。因此,如何進(jìn)一步提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛患者的治療效果成為當(dāng)前臨床核醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。

    89SrCl2是目前應(yīng)用最多的一種親骨性放射性核素,曾用于前列腺癌等以成骨性病灶為主的骨轉(zhuǎn)移癌治療,取得較好療效[9]。89Sr生化特性類似鈣,靜脈注射后30%~80%聚集在骨并優(yōu)先到達(dá)活性骨生成部位,其在骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)的聚集量是正常骨的2~25倍[10]。89Sr發(fā)射純?chǔ)律渚€(平均能量為1.46 MeV),在組織內(nèi)射程僅2~3 mm,而物理半衰期長(zhǎng)達(dá)50.56天,因此可在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)對(duì)病灶產(chǎn)生治療作用且對(duì)骨髓和骨外組織的輻射損傷極低。89Sr可同時(shí)降低體內(nèi)前列腺素水平和堿性磷酸酶活性,減輕骨質(zhì)溶解,起到緩解骨痛、修復(fù)病灶骨質(zhì)、縮小骨轉(zhuǎn)移病灶的治療作用。本研究89SrCl2治療組骨痛緩解總有效率為73.3%(22/30),4例患者在治療后早期出現(xiàn)暫時(shí)性骨痛加重,可能是由于病灶局部被β射線照射后產(chǎn)生充血、水腫反應(yīng),加重了對(duì)局部神經(jīng)的壓迫所致[11],待局部反應(yīng)消退后疼痛可逐漸緩解。

    99Tc-MDP分別通過99Tc和MDP發(fā)揮其對(duì)骨轉(zhuǎn)移骨痛的治療作用。99Tc半衰期長(zhǎng),發(fā)射的β射線能量較低(0.292 MeV),在體內(nèi)可作為一種長(zhǎng)期的自由基清除劑,保護(hù)超氧化物歧化酶的活性,調(diào)節(jié)免疫功能,同時(shí)99Tc能抑制WBC的游走,起到消炎鎮(zhèn)痛作用。MDP易于被骨吸收,主要被羥基磷灰石晶體吸附并與未成熟的膠原結(jié)合,能直接抑制破骨細(xì)胞的活性,對(duì)腫瘤骨質(zhì)破壞有修復(fù)作用,在緩解骨痛同時(shí)能有效防止病理性骨折[12];MDP還能抑制前列腺素和組胺的產(chǎn)生,降低膠原酶對(duì)軟骨組織的分解破壞作用。

    惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病灶通常分為成骨性和溶骨性兩種類型,多數(shù)的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移病灶為兩種類型并存且以溶骨性破壞為主[13]。臨床實(shí)踐中應(yīng)結(jié)合患者具體病情采用不同治療手段,以達(dá)到更好的療效。89SrCl2可同時(shí)被成骨性和溶骨性病灶吸收[14],但主要針對(duì)成骨性骨轉(zhuǎn)移病變,99Tc-MDP則主要對(duì)溶骨性病變起效,兩者的聯(lián)合使用理論上可起到協(xié)同效應(yīng),從而顯著增加療效。本研究對(duì)聯(lián)合治療組28例乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者采用89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP治療,不良反應(yīng)發(fā)生率與89SrCl2治療組接近,骨痛緩解總有效率和KPS提高率均顯著高于89SrCl2治療組和99Tc-MDP治療組(P<0.05),骨轉(zhuǎn)移病灶有效率雖明顯優(yōu)于99Tc-MDP治療組(P<0.05),但與89SrCl2治療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示89SrCl2聯(lián)合99Tc-MDP在治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨痛時(shí)可有效緩解疼痛,提高患者的生存質(zhì)量,但尚無確切證據(jù)表明其骨轉(zhuǎn)移病灶治療效果優(yōu)于89SrCl2單獨(dú)治療。值得關(guān)注的是,3組均有部分患者治療后出現(xiàn)新病灶(χ2=0.65,P>0.05),提示89SrCl2及99Tc-MDP單用或聯(lián)合均無法有效預(yù)防骨轉(zhuǎn)移新病灶,其原因可能為正?;蛟缙趦H有輕度代謝異常改變的骨骼攝取藥物過少,尚不足以抑制新病灶的出現(xiàn)。

    總之,本研究為臨床資料回顧性分析且樣本量相對(duì)較小,治療后骨轉(zhuǎn)移病灶評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅采用骨顯像,未采用CT、MRI、PET/CT等其他影像學(xué)檢查手段,未能按照腫瘤學(xué)領(lǐng)域推薦的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)及實(shí)體瘤治療療效PET評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(PERCIST)[15]全面評(píng)估患者病情變化,還有待進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究證實(shí)。

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    (2014-11-20收稿)

    (2015-02-13修回)

    Therapeutic evaluation of89SrCl2combined with99Tc-MDP in treating bone pain of patients with breast cancer and osseous metastasis

    Hengchao LIU1,Weipeng LI1,Yong SHEN1,Yongquan HU1,Fang MA2

    Fang MA;E-mail:mafang627@sina.com

    Objective:To evaluate the clinical value of radioactive nuclide strontium chloride(89SrCl2)combined with99Tc-MDP in treating patients with breast cancer and osseous metastasis.Methods:A total of 80 patients with breast cancer and experiencing bone pain from osseous metastasis were randomly categorized into three groups.22 patients were treated with99Tc-MDP(99Tc-MDP group), 30 were treated with89SrCl2(89SrCl2group),and 28 were treated with the combination therapy of89SrCl2and99Tc-MDP(combination group).The analgesic effect,remission of bone metastases,and quality of life of patients in the three groups were observed before and after treatment.Side effect was also monitored.Results:In the combination group,the overall pain relief rate and the increase rate of life quality score were 92.9%(26/28)and 78.6%(22/28),respectively.The combination group was statistically significantly different from the two single-treatment groups(P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was 46.4%(13/28)in the combination group, which was significantly higher than that in the99Tc-MDP group(18.2%,4/22;P<0.05).The effective rate of metastatic lesions was not significantly different between the combination and89SrCl2groups(33.3%,10/30)(P>0.05).Conclusion:The treatment of89SrCl2combined with99Tc-MDP can increase the analgesic effect and significantly improve the curative effect without overt side effects in patients with breast cancer and bone metastasis.

    strontium radioisotopes,99Tc-MDP,breast cancer,bone metastases,therapy

    10.3969/j.issn.1000-8179.20141960

    ①蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科(安徽省蚌埠市233004);②蚌埠醫(yī)學(xué)院臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)教研室

    馬芳mafang627@sina.com

    1Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College,Bengbu 233004,China;2Department of Clinical Laboratory Science,Bengbu Medical College,Bengbu 233030,China

    劉恒超專業(yè)方向?yàn)槟[瘤放射性核素治療。

    E-mail:hcliu2009@sina.com

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