腫瘤異常脂肪酸代謝研究進展*

朱仲玲 閻昭

·國家基金研究進展綜述·

腫瘤異常脂肪酸代謝研究進展*

朱仲玲 閻昭

腫瘤細胞具有不同于正常細胞的生物學性狀和能量代謝機制。最初發(fā)現(xiàn)的腫瘤細胞特殊代謝表型稱為Warburg效應(yīng)，后來研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤生長增殖所需的脂肪酸主要來源于從頭合成途徑，且脂肪酸合成和氧化代謝相關(guān)的重要酶類在腫瘤組織中過度表達而在正常組織中不表達或低表達。異常脂肪酸代謝與腫瘤生長、存活及侵襲相關(guān)，表明異常脂肪酸代謝為腫瘤生長提供了至關(guān)重要的物質(zhì)和能量來源。近年來，腫瘤細胞異常脂肪酸代謝特異性表型逐漸引起人們高度重視，探索異常脂肪酸代謝在腫瘤生物學中的作用，以及通過靶向脂肪酸代謝途徑治療惡性腫瘤的策略正備受關(guān)注。本文就異常脂肪酸代謝對腫瘤形成、發(fā)展的意義及特異性抑制劑研發(fā)進展作一綜述。

腫瘤 脂肪酸 代謝 抑制劑

上世紀50年代，Medes等［1］采用14C-葡萄糖示蹤技術(shù)首次發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤生長增殖所需的脂肪酸主要來源于從頭合成途徑。脂肪酸從頭合成是惡性腫瘤普遍具有的特異性表型之一［2］。脂肪酸是構(gòu)成生物膜脂質(zhì)和信號分子的必需組成成分，同時也是能量代謝的重要底物［3］。本文重點介紹腫瘤細胞異常脂肪酸代謝特征及特異性抑制劑開發(fā)應(yīng)用進展。

1 腫瘤細胞脂肪酸合成

1.1腫瘤細胞脂肪酸從頭合成途徑

腫瘤細胞攝取的葡萄糖經(jīng)糖酵解產(chǎn)生丙酮酸，絕大部分丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，小部分丙酮酸進入線粒體經(jīng)氧化脫羧生成乙酰輔酶A（acetyl-CoA，乙酰CoA），進一步形成檸檬酸轉(zhuǎn)運出線粒體，經(jīng)ATP-檸檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACL）作用，釋放出乙酰CoA。乙酰CoA經(jīng)乙酰CoA羧化酶（acetyl-CoA carboxylation，ACC）作用形成丙二酸單酰CoA。在NADPH存在時，乙酰CoA和丙二酸單酰CoA經(jīng)脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）作用合成脂肪酸［3］。腫瘤細胞合成的脂肪酸以含有16個碳原子的飽和軟脂酸為主，一方面不間斷地為快速增殖的腫瘤細胞提供膜結(jié)構(gòu)性磷脂，其代謝產(chǎn)物還可作為信號分子，廣泛參與腫瘤細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路。另一方面參與蛋白質(zhì)翻譯后的脂修飾。

1.2腫瘤細胞脂肪酸合成過程中關(guān)鍵酶高表達

大量文獻報道，高水平的脂肪酸合成是惡性腫瘤重要的生化特征，免疫組化分析證實與脂肪酸合成有關(guān)的關(guān)鍵酶在很多腫瘤細胞/組織中高表達［3］。

ACL可催化檸檬酸生成乙酰輔酶A和草酰乙酸，是關(guān)聯(lián)糖代謝和脂代謝的關(guān)鍵酶。研究發(fā)現(xiàn)，ACL在膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃腸道腫瘤及前列腺癌中高表達，是維持腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素之一。ACC是內(nèi)源性脂肪酸合成的限速酶，在腫瘤組織諸如乳腺癌、肝癌和前列腺癌組織中ACC表達增高。近年來備受關(guān)注、研究最多的合成酶FAS則是脂肪酸生物合成過程中將小分子碳單位聚合成長鏈脂肪酸的關(guān)鍵酶［4］。大量研究顯示，F(xiàn)AS在前列腺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌及胃癌等多種類型腫瘤中過度表達，而在正常組織中（脂肪組織、肝臟、泌乳期乳腺等組織除外）不表達或低表達［5］。在乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌等腫瘤中FAS高表達與預(yù)后差、進展快、生存期短相關(guān)。最近研究表明，F(xiàn)AS除參與腫瘤細胞增殖存活之外，還參與細胞粘附、遷移、浸潤、偽足形成及血管生成［6-7］。目前，F(xiàn)AS作為潛在的抗腫瘤治療靶點受到腫瘤學家們極大關(guān)注。

1.3脂肪酸合成關(guān)鍵酶抑制劑

1.3.1ACL由Pearce等［8］研發(fā)的ACL特異性抑制劑SB-204990，最初用于低脂血癥的治療。后來研究發(fā)現(xiàn)，SB-204990在體內(nèi)外均能顯著抑制腫瘤細胞生長增殖，促進細胞分化。同樣地，敲除ACL基因能顯著抑制A549皮下移植瘤生長，促進K562白血病細胞分化［9］。

1.3.2ACCACC負責催化乙酰CoA合成丙二酸單酰CoA，后者既是脂肪酸合成的底物，又是肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶（carnitine palmitoyltransferase，CPT-1）的別構(gòu)抑制劑。ACC抑制劑Soraphen A在nmol水平即可阻斷前列腺癌細胞脂肪酸合成，導致細胞死亡［10］。另一種ACC變構(gòu)抑制劑TOFA能促進肺癌、結(jié)腸癌及前列腺癌細胞凋亡［11］，其作用機制可能為TOFA降低促凋亡基因NRP-1和Mcl-1的表達，從而啟動凋亡途徑。

1.3.3FASFAS抑制劑的開發(fā)為腫瘤治療開辟了一條新途徑，但是目前多停留在臨床前實驗階段。最早研究的FAS抑制劑是淺藍菌素（cerulenin），是一種藍色頭孢霉的天然代謝產(chǎn)物，化學名為2，3-環(huán)氧-4-氧-7，10-十二碳二烯酰胺，可通過與脂肪酸合成酶中的β-酮酯酰合成區(qū)域中末端絲氨酸上的-SH基共價結(jié)合，形成羥基酰胺環(huán)使FAS蛋白失活，不可逆抑制生物體的內(nèi)源性脂肪酸合成。Pizer等［12］首次報道cerulenin可通過抑制乳腺癌細胞內(nèi)源性脂肪酸合成，誘導癌細胞凋亡從而抑制細胞增殖，并發(fā)現(xiàn)其僅對腫瘤細胞有抑制作用，對正常細胞無影響。C75是第一個以淺藍菌素的結(jié)構(gòu)為模板人工合成的FAS抑制劑，它是3-羧-4-烷基-2亞甲丁酸內(nèi)酯衍生物，因無cerulenin高活性的環(huán)氧部分，故穩(wěn)定性和特異性有所增加，但抑制作用較弱且毒副作用較大。C93（FAS93）和C247是在C75基礎(chǔ)上合成的新一代FAS抑制劑，療效和安全性均優(yōu)于C75，可顯著抑制荷瘤裸鼠腫瘤生長而不引起動物厭食和體重減輕等不良反應(yīng)［13］。最近，F(xiàn)AS93的研發(fā)團隊研制出一種可口服的FAS抑制劑FAS31。目前研究發(fā)現(xiàn)FAS31能抑制裸鼠卵巢癌腫瘤生長，而對正常組織沒有毒性［14］。此外，許多天然植物提取多酚如綠茶提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin-3-gallate，EGCG）、黃酮類化合物木犀草素、他莫昔芬、白藜蘆醇、山奈酚、槲皮素及芹菜素均能抑制FAS活性［4］。FDA批準上市的減肥藥Orlistat也是FAS的強抑制劑，在體內(nèi)外能抑制多種腫瘤細胞生長增殖［15，16］。

1.4腫瘤細胞為何從頭合成脂肪酸

盡管近年來腫瘤學家們針對脂肪酸合成的關(guān)鍵酶進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)了眾多腫瘤治療的潛在靶點，但是對于腫瘤細胞為什么不攝取外源性脂肪酸，而是消耗大量ATP和NADPH從頭合成脂肪酸（合成1分子脂肪酸需消耗14分子ATP和7分子NADPH）這個問題仍不完全清楚。脂肪酸合成對腫瘤形成及發(fā)展的意義尚未明了。抑制脂肪酸合成關(guān)鍵酶究竟通過何機制抑制細胞增殖、促進細胞死亡也尚待進一步研究。脂肪酸合成途徑不間斷地為腫瘤細胞提供膜磷脂和信號分子，這些物質(zhì)為腫瘤細胞生存所必需。Menendez等［17］認為，腫瘤細胞始終自主合成脂肪酸，是維持腫瘤細胞快速增殖，使腫瘤細胞獲得生存優(yōu)勢的一種方式。另外，脂肪酸合成途徑通過消耗還原當量NAPDH平衡細胞氧化還原水平，保護細胞免受氧自由基和化療藥物的攻擊。

2 腫瘤細胞脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO）

2.1脂肪酸氧化過程

腫瘤細胞合成的脂肪酸除了為細胞提供生長增殖所必需的磷脂和信號分子，還有一個重要的去處就是進入線粒體進行β氧化。脂肪酸首先由脂酰CoA合成酶（acyl-CoA synthetase，ACS）催化生成脂酰CoA。脂酰CoA借助線粒體膜上CPT-1進入線粒體內(nèi)，在脂肪酸β氧化酶系催化下，進行脫氫、加水，再脫氫及硫解4步連續(xù)反應(yīng)，最后使脂?；鶖嗔焉梢环肿右阴oA和一分子減少了兩個碳原子的脂酰CoA。1分子軟脂酸經(jīng)7次β氧化共生成129分子

ATP。

2.2脂肪酸氧化關(guān)鍵酶

2.2.1ACS哺乳動物長鏈ACS（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSL）共有五種異構(gòu)體，分別是ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6。它們的亞細胞定位不同，催化的底物也不盡不同，從而介導各種脂肪酸進入不同的代謝途徑［3］。ACSL4定位于過氧化物酶體和線粒體，可能介導脂肪酸β氧化。研究發(fā)現(xiàn)，65%雌激素受體（ER）陰性的乳腺癌中ACSL4過表達；89%雌激素受體陽性的乳腺癌則不表達ACSL4，表明ACSL4蛋白質(zhì)水平與ER受體狀態(tài)呈負相關(guān)，而前列腺癌中ACSL4蛋白質(zhì)水平亦與雄激素受體狀態(tài)呈負相關(guān)［18］。特異性抑制劑Triacsin C能顯著抑制ACSL1、ACSL3和ACSL4的活性，而對ACSL5、ACSL6作用較弱。研究證實，Triacsin C能抑制多種腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡［19］。敲除ACSL4后，MDA-MB-231人乳腺癌細胞對Triacsin C敏感性提高了3倍，提示所有ACSL中ACSL4對于維持腫瘤細胞存活發(fā)揮著重要的作用。ACSL5定位于線粒體，在人惡性膠質(zhì)瘤中過表達。后來研究證實，抑制ACSL5能促進腫瘤細胞凋亡，還可促進人惡性膠質(zhì)瘤細胞在低pH微環(huán)境中存活［20］。目前，ACSL在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不明確。

2.2.2CPT-1CPT-1是脂肪酸氧化的限速酶。CPT1A位于肝臟和大多數(shù)其他組織，CPT1B主要位于肌肉組織，CPT1C則位于腦［21］。最近研究發(fā)現(xiàn)CPT1C在腫瘤中過度表達，參與調(diào)節(jié)能量平衡，且在能量應(yīng)激狀態(tài)下維持腫瘤細胞生長和存活，逆轉(zhuǎn)mTOR復(fù)合物1（mTORC1）抑制劑耐藥［22］。

2.3腫瘤細胞進行FAO的意義

腫瘤細胞消耗大量ATP和NADPH從頭合成脂肪酸，為何又進行FAO？FAO對腫瘤的形成及發(fā)展有何意義？對此問題，文獻報道相對較少。Liu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌糖代謝水平低，脂肪酸氧化成為前列腺癌細胞主要的ATP產(chǎn)能途徑。Zaugg等［22］報道CPT-1及FAO參與AMPK介導的能量平衡調(diào)節(jié)。Pike等［24］報道，CPT-1選擇性抑制劑etomoxir抑制脂肪酸β氧化可使活性氧ROS產(chǎn)生增加，從而促進細胞死亡，提示脂肪酸β氧化對于維持細胞ROS、NADPH及能量平衡具有重要作用。Caro等［25］報道，F(xiàn)AO為胞漿內(nèi)脂肪酸合成提供原料—乙酰CoA，提示腫瘤細胞內(nèi)脂肪酸合成過程與脂肪酸氧化過程相互依存、互為因果。亦有文獻報道，F(xiàn)AO參與腫瘤失巢條件下的ATP產(chǎn)能途徑，避免腫瘤細胞發(fā)生失巢凋亡［26-27］。

3 脂肪酸合成與脂肪酸氧化代謝平衡對腫瘤形成及發(fā)展的意義

脂肪酸從頭合成及氧化代謝活躍是惡性腫瘤普遍具有的特異性之一。脂肪酸是構(gòu)成生物膜脂質(zhì)的必需組成成分，同時也是能量代謝的重要底物。目前，兩方面實驗表明脂質(zhì)代謝對腫瘤發(fā)展、維持及惡性轉(zhuǎn)化起重要作用，但具體機制仍不清楚。首先，脂肪酸合成及氧化代謝酶受抑制均能抑制腫瘤細胞增殖和存活。再次，脂肪酸代謝關(guān)鍵酶可調(diào)控腫瘤相關(guān)的關(guān)鍵信號通路。例如，據(jù)文獻報道FAS抑制劑可調(diào)控E2-ER信號通路活性，還可抑制ERBB2基因擴增和ERBB2蛋白過表達。腫瘤形成早期，腫瘤細胞往往處于缺氧、低pH和營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境中。為適應(yīng)外周組織缺氧，腫瘤細胞逐漸形成糖酵解占優(yōu)勢的代謝特征。糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，抑制線粒體呼吸鏈，脂肪酸合成途徑作為一種線粒體氧化能力削弱的補償機制，通過消耗還原當量NADPH而維持腫瘤細胞氧化還原平衡。癌前病變標本中發(fā)現(xiàn)FAS活性增高，也提示脂質(zhì)代謝在腫瘤形成早期即發(fā)揮一定的作用。糖酵解產(chǎn)生大量乳酸也利于腫瘤細胞適應(yīng)低pH環(huán)境，而酸性環(huán)境促進FAS啟動子活性上調(diào)，F(xiàn)AS表達增高，有助于腫瘤細胞抵抗化療損傷。HIF-1α是糖/脂代謝的重要調(diào)節(jié)因素之一。Menendez等［17］報道，F(xiàn)AS抑制劑C75可觸發(fā)Her2/neu過表達乳腺癌和卵巢癌細胞產(chǎn)生低氧樣效應(yīng)，激活MAPK-HIF-1α-VEGF級聯(lián)反應(yīng)，是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中維持氧穩(wěn)態(tài)的機制之一。

4 小結(jié)

既往研究顯示，脂肪酸合成和脂肪酸氧化可能組成脂肪酸代謝循環(huán)，抑制脂肪酸合成或脂肪酸氧化代謝中的任一關(guān)鍵酶均能抑制體內(nèi)外腫瘤細胞生長，延緩疾病進程，提示脂肪酸代謝為腫瘤生長增殖所必需，且在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用［28］。近年來，腫瘤學家陸續(xù)發(fā)現(xiàn)FAS、ACC、ACL、ACS及CPT-1可能成為腫瘤治療的潛在靶點，各類抑制劑臨床研發(fā)也備受關(guān)注。然而，由于水溶性差、生物利用度低抑或毒副反應(yīng)嚴重等問題，此類抑制劑尚停留在臨床前階段。因此，明確腫瘤特異性脂肪酸代謝異常，闡明此類藥物對腫瘤細胞和正常細胞的差異及分子機制將為開發(fā)新一代高效低毒藥物開拓新思路。

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（2014-08-26收稿）

（2015-01-19修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on abnormal fatty acid metabolism in cancer cells

Zhongling ZHU,Zhao YAN

Zhao YAN;E-mail:yanzhaotj@126.com

Cancer cells frequently share biological characteristics and energy metabolic processes distinct from normal cells.The specific metabolic phenotype was originally known as the Warburg effect.Researchers later discovered that cancer cells prefer to synthesize fatty acid de novo.Moreover,key enzymes involved in fatty acid synthesis and β-oxidation are overexpressed in tumor tissues,with low or without expression in normal tissues.Abnormal fatty acid metabolism is related to the survival and invasiveness of cancer cells,indicating that abnormal fatty acid metabolism provides the crucial components and energy sources of cancer cells.In recent years,the specific phenotype of abnormal fatty acid metabolism and the exploration of the role of this metabolic alteration in cancer biology and therapeutic strategies targeting the fatty acid metabolic pathways have become attractive focuses in cancer research. The role of active fatty acid metabolism in tumorigenesis and development,as well as the research progress in the development of the specific inhibitors,is reviewed in this paper.

cancer,fatty acid,metabolism,inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.20141456

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院臨床藥理室，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項課題（編號：2013ZX09303001）資助

閻昭yanzhaotj@126.com

Department of Clinical Pharmacology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

This work was supported by the National Science and Technology Major Project(No.2013ZX09303001)

朱仲玲專業(yè)方向為腫瘤藥理學。

E-mail：zzl0958@163.com