雷諾嗪口崩片的制備及質(zhì)量評價

李偉偉，史建俊，徐靜云

（黃山學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，安徽 黃山245041）

在臨床應(yīng)用中，雷諾嗪能顯著減緩慢性心絞痛的產(chǎn)生以及使心絞痛發(fā)作的次數(shù)減少，繼而達(dá)到治療慢性心絞痛、心肌缺血[1-3]。雷諾嗪緩釋片在2006年獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為RanexaTM，是治療心絞痛的首選藥物。口崩片適宜應(yīng)用于老年人、兒童、吞咽困難等條件特殊的患者。本研究將雷諾嗪制成口崩片，不僅可提高患者的服藥順應(yīng)性，而且還可提高其生物利用度。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TD單沖壓片機(jī)（開封市宏興科教器械廠）；YD-1A片劑硬度測試儀 （天津市光學(xué)儀器廠）；FA/JA系列分析天平（上海越平科學(xué)儀器有限公司）；T6新世紀(jì)紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；GZX-9146數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療器械廠）；RC-8DS溶出度測量儀 （天津市國銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）。

1.2 藥品與試劑

雷諾嗪對照品（北京海步國際醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，純度99.3%）；雷諾嗪原料藥（本實驗室自制）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）（安徽省山河藥用輔料有限公司）；甘露醇（天津市博迪化工有限公司）；乳糖，微晶纖維素（MCC），硬脂酸鎂（國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），阿斯巴甜（江蘇維多股份公司），試驗用水為二次蒸餾水，其他試劑均為分析純。

2 雷諾嗪口崩片的制備

2.1 制備工藝

處方由雷諾嗪及填充劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑等組成，采用等量遞加法加入主藥及輔料并混勻，于75℃烘箱中干燥30min，采用直接粉末壓片法壓制片重為220mg的雷諾嗪口崩片，每片含主藥80mg。

2.2 正交試驗優(yōu)化處方

通過參考文獻(xiàn)[4]和預(yù)實驗得出影響雷諾嗪口崩片質(zhì)量的主要因素為CMS-Na的用量（A）、MCC的用量（B）和甘露醇的用量（C），以其為考察因素，選用3因素3水平的L9（33）進(jìn)行正交試驗，以崩解時間為指標(biāo)，兼顧其硬度篩選出最佳處方。結(jié)果見表1-3。

表1 正交試驗因素水平表

表2 正交試驗結(jié)果與分析

表3 方差分析表

由正交試驗結(jié)果可知MCC對雷諾嗪口崩片的崩解時間影響最大，甘露醇其次，CMS-Na對其影響最小。最佳處方為A2B1C3，即CMS-Na的用量為1.3g，MCC的用量為6.0g，甘露醇的用量為6.0g。

2.3 矯味劑的選擇

在口崩片的制備過程中，口感至關(guān)重要，雷諾嗪原料藥有少許苦味，需不斷調(diào)整矯味劑的用量及組合來改善片劑的口感，方便病人服用。

精密稱取相當(dāng)于雷諾嗪口崩片20片的量進(jìn)行試驗，然后分別按表4添加矯味劑，混合均勻后，隨機(jī)挑選6名志愿者試驗片劑的口感，以6名志愿者的主觀感受為評價標(biāo)準(zhǔn)。

表4 不同矯味劑組合及口感效果評價

實驗表明，矯味劑的比例為阿斯巴甜0.3%，NaCl 0.2%，薄荷腦0.1%，檸檬酸0.1%時，雷諾嗪口崩片的口感最佳，既無苦味，又無砂礫感。

3 雷諾嗪口崩片的含量測定

3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取恒重的雷諾嗪對照品0.0507g，置于100mL容量瓶中，用0.1moL/L的鹽酸溶液稀釋定容，搖勻，得到濃度為0.507mg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液。分別精密量取對照品溶液4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0mL 于50mL容量瓶中，用0.1mol/L的HCl溶液稀釋至刻度，搖勻，以不含主藥的空白輔料配制參比溶液，用紫外分光光度計于272nm處測得其吸光度[5]，雷諾嗪的濃度在40.56-141.96μg/mL范圍內(nèi)，吸光度與濃度呈很好的線性關(guān)系，回歸方程為A=0.006C-0.0041，r=0.9991(n=6)。

3.2 精密度實驗

精確量取3.1項下雷諾嗪對照品溶液12mL，稀釋至50mL容量瓶中，用紫外分光光度計測定其吸光度，重復(fù)測定6次，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD=0.28%，精密度良好。

3.3 穩(wěn)定性實驗

取稀釋后的對照品溶液，分別放置1、2、4、8、12小時后，測定其吸光度。結(jié)果RSD=0.47%，表明雷諾嗪樣品溶液在室溫12h內(nèi)穩(wěn)定。

3.4 回收率實驗

取制得的雷諾嗪口崩片20片，用研缽研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于雷諾嗪25mg的粉末置于100mL容量瓶中，加入恒重的雷諾嗪標(biāo)準(zhǔn)品25mg，用0.1mol/L的HCl溶液定容，過濾，精密量取12mL上述所配溶液于50mL容量瓶中，用0.1mol/L的HCl溶液定容，搖勻[6]。測定其吸光度，重復(fù)上述步驟6次，計算平均回收率為99.42%，RSD=0.96%。

3.5 樣品測定

按照上述方法對雷諾嗪口崩片進(jìn)行含量測定，結(jié)果所制備的雷諾嗪口崩片（3批）的含量分別為標(biāo)示量的99.8%，99.2%，100.1%。

4 雷諾嗪口崩片的質(zhì)量評價

4.1 外觀性狀

所制備的雷諾嗪口崩片表面光滑均勻，顏色均勻，無雜斑異物。放置10天后，外觀性狀保持不變。

4.2 片重差異

取雷諾嗪口崩片20片，精密稱定每片重量，并稱定總重量，求平均片重，比較平均片重與每片重量，計算其片重差異，結(jié)果20片口崩片的片重差異限度均低于±7.5%，符合《中國藥典》2010年版規(guī)定[7]。

4.3 崩解時限的測定

體外崩解時限：任取雷諾嗪口崩片6片，分別放入裝有2mL（37±1）℃蒸餾水的試管中，即刻計時，每隔5s震蕩一下試管，觀察其崩解情況，完全崩解時，記錄崩解時限[8]，結(jié)果平均崩解時間為15s。

口腔崩解時限：6名用清水清潔口腔的健康志愿者，隨機(jī)取藥片置于舌面之上，不用水助溶，也不咀嚼，允許舌頭適當(dāng)輕微運(yùn)動，記錄片劑在口腔中完全崩解的時間[9]，結(jié)果口腔內(nèi)崩解時間平均為19s，口感酸甜，有清涼感。

4.4 溶出度的檢測

參照《中國藥典》2010年版二部附錄XC漿法操作，取雷諾嗪口崩片6片，以0.1mol/L的HCl溶液作為溶出介質(zhì)，將溶出度儀溫度設(shè)置為37℃，轉(zhuǎn)速設(shè)置為100r/min，分別在1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、40min時用注射器吸取5ml樣品，同時補(bǔ)充5ml溶出介質(zhì)，樣品用0.8μm的微孔濾膜過濾后，用紫外分光光度計于272nm波長處測定吸光度，根據(jù)實驗數(shù)據(jù)計算累積溶出率，結(jié)果見圖1。

圖1 雷諾嗪口崩片的溶出度曲線

5 結(jié)論與討論

MCC既是填充劑又是崩解劑，MCC的可壓性較好，但溶脹性較弱，選用聯(lián)合崩解劑CMS-Na使雷諾嗪口崩片達(dá)到迅速崩解的效果。為了遮掩主藥的苦味以及MCC用量多引起的砂礫感，采用甜味劑阿斯巴甜、酸味劑檸檬酸、NaCl和薄荷腦為矯味劑，使雷諾嗪口崩片的口感酸甜，既無苦味，也無砂礫感。

應(yīng)用了正交試驗法對處方進(jìn)行優(yōu)化，制備的雷諾嗪口腔崩解片表面光滑均勻，片重差異在±7.5%以內(nèi)，崩解時間在20s內(nèi)，累積溶出率在1min內(nèi)就達(dá)到了93.95%，釋放迅速，符合口崩片質(zhì)量要求。

[1]Brendan C, Katrina M W, James G M.Ranolazine Increases Active Pyruvate Dehydrogenase in Perfused Normoxic Rat Hearts:Evidence for an Indirect Mechanism[J].J Mol Cell Cardiol, 1996, 28(2):341-350.

[2]王志宏,李揚(yáng),侯文靜,等.雷諾嗪緩釋片在中國健康受試者中的藥動學(xué)研究[J].中國藥學(xué)雜志，2014,49(6):496-500.

[3]陳頔,傅得興,孫春華.抗心絞痛藥雷諾嗪的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2008,17(21):1834-1837.

[4]代琴,鄭興,姚旭,等.口腔崩解片輔料選用研究[J].中國醫(yī)藥指南,2013,11(7):463-466.

[5]李偉偉,史建俊.紫外分光光度法測定雷諾嗪原料藥的含量[J].黃山學(xué)院學(xué)報,2010,12(5):50-51.

[6]衛(wèi)曉曉,焦海勝.卡馬西平口腔速崩片的制備及質(zhì)量評價[J].中國藥房,2011,22(5):424-427.

[7]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（第二部）[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010,附錄ⅠA片劑:附錄5.

[8]巫傳玲,于波濤,范開華.鹽酸異丙嗪口崩片的制備[J].華西藥學(xué)雜志,2013,28(2):129-131.

[9]施震,尹銀嘉,張先洲.小劑量阿司匹林口腔崩解片的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(7):26-27.