甲潑尼龍治療抗結核藥所致重型肝炎的臨床研究

徐磊+賀朗秋+方志雄+賈暉

[摘要] 目的探討甲潑尼龍對抗結核藥所致重型藥物性肝炎患者的療效及預后。方法將60例抗結核藥物所致重型肝炎患者隨機分為治療組（n=32）和對照（n=28），兩組均給予內科綜合治療，在此基礎上治療組加用甲潑尼龍治療2周。觀察兩組的臨床療效與不良反應。結果治療2周后，治療組總膽紅素水平對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組出現(xiàn)上消化道出血、繼發(fā)感染等并發(fā)癥的情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論短療程甲潑尼龍的應用可提高抗結核藥物所致重型肝炎患者救治的成功率。如嚴格把握糖皮質激素應用指征及治療時機，其臨床應用是較為安全的。

[關鍵詞] 甲潑尼龍；結核：重型肝炎；藥物性肝炎

[中圖分類號] R575.1 [文獻標志碼]A

結核病是全球流行的傳染性疾病之一，在全球所有的傳染性疾病中，結核病已成為成年人的首要死因。抗結核藥物可引起多種不良反應，其中藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）最為多見，危害性最大，輕者表現(xiàn)為一過性轉氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，大多數患者不得不中止抗結核治療，從而影響結核病的治療效果。本研究觀察了32例抗結核藥物所致重癥肝炎應用甲潑尼龍治療的療效，結果表明臨床療效較為滿意，現(xiàn)總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機收集2010年1月-2 014年8月在該院住院診斷抗結核藥所致重型肝炎患者資料60例，隨機分為治療組和對照組。治療組32例，男18例，女14例，年齡26～72歲，平均年齡f36±6）歲，病程（10.26±2.25）d；對照組28例，男17例，女11例，年齡25～65歲，平均年齡（33±5）歲，病程（9.32±3.22）d。兩組患者年齡、性別、病程、治療前肝功能比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 入組及剔除標準

1.2.1 入組標準均有明確使用抗結核藥物病史，診斷標準依據2013年中華醫(yī)學會結核病學分會修訂的《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》。

1.2.2 剔除標準①伴惡性腫瘤、嚴重心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及糖尿病、消化性潰瘍等疾??；②孕婦及哺乳期婦女；③不能區(qū)分是否合并其他藥物所致肝損。

1.3 重型肝炎診斷

重型肝炎診斷標準依據2012年中華醫(yī)學會感染病學分會及肝病學分會修訂的《肝衰竭診治指南》。

1.4 治療方法

2組患者均停服抗結核藥物，靜滴腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽，防治繼發(fā)感染、肝性腦病及支持治療，確保患者的水分攝入和熱量供給。治療組在上述基礎上予甲潑尼龍2次/d靜滴，80 mg/次，1周后減至40 mg/次，2次/，總療程2周，適當給予胃粘膜保護劑。

1.5 觀察項目

2組患者治療前后均行肝功能、凝血酶原活動度等檢查，同時觀察患者治療前后臨床癥狀，評估治療期間的不良反應及并發(fā)癥。

1.6 統(tǒng)計方法

使用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差表示，數據組間對比采用t檢驗，計數資料采用X?檢驗。取95%可信區(qū)間，當P<0.05時，為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前肝功能指標比較

兩組患者經過sPss統(tǒng)計分析，患者的ALT、AST、PTA和TBIL等無明顯差異，P>0.05，經統(tǒng)計學分析，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 兩組患者治療后2周肝功能指標比較

60例患者經過治療肝功能指標有不同程度好轉，實驗組患者的TBIL低于對照組患者，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義；ALT、AST和PTA兩組組間比較，P>0.05，差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

2.3 不良反應與并發(fā)癥

治療組在使用甲潑尼龍治療期間，3例患者出現(xiàn)興奮和睡眠不佳，6例出現(xiàn)血糖升高，治療結束后上述情況均恢復正常?；颊卟l(fā)癥的發(fā)生率見表3，兩組間并發(fā)癥發(fā)生率的差異兀統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

目前，DILI越來越受到臨床醫(yī)生及研究者的關注，歐美國家DILI占急性肝功能衰竭病因30%～40%，DILI已成為藥物開發(fā)的瓶頸問題。我固近年來因急性DILI住院的患者數量有逐年增長的趨勢。諸多育關DIL1的報道認為抗結核藥占據DILI誘因首位，抗結核藥所致DILI不僅導致結核病中斷治療和治療失敗，還可誘導耐藥性的產生，少數患者可發(fā)生肝功能衰竭而導致死亡。

人類對抗結核藥物所致DIL1的發(fā)生機制知之甚少，但在代謝特異質肝損傷和氧應激機制等方面均有相關研究。重型肝炎發(fā)生時，肝臟受到免疫損傷、缺血缺氧性損傷、內毒素血癥致微循環(huán)障礙三重打擊，其中免疫反應在其中起著關鍵的作用，尤其在重型肝炎早期，超強免疫應答所致的炎癥反應起主導作用。糖皮質激素為廣譜免疫抑制劑，能抑制免疫反應及腫瘤壞死因子、白細胞介素等多種炎性介質的釋放，阻止原發(fā)性肝損傷及繼發(fā)性肝內微循環(huán)障礙的發(fā)生，且糖皮質激素具有穩(wěn)定肝細胞膜，增加食欲幫助恢復等作用。另外糖皮質激素還能保護肝臟細胞的溶酶體和線粒體的有效作用；通過降低毛細血管的通透性，進而減少肝臟內膽栓的形成；促進毛細膽管對膽汁的排泄，起到有效的退黃作用。在糖皮質激素中，甲潑尼龍起效快，血漿達峰時間短，對中性粒細胞吞噬細菌的抑制作用最弱，副作用最少，故在我科臨床臨床工作中常規(guī)使用。

本研究結果顯示，在療程結束后治療組總膽紅素下降明顯，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，這表明早期短期應用甲強龍治療抗結核藥物所致DILI，在降低黃疸方面療效肯定，這與既往相關研究一致。黃疸的下降程度與速度直接反映重型肝炎的預后，因此我們認為短療程糖皮質激素治療結核所致藥物性重型肝炎，可以提高患者救治的成功率。但目前固內尚未有激素在藥物性肝炎治療中使用種類、療程及適應癥等的統(tǒng)一規(guī)范，相關研究尚不深入及完善，臨床工作中使用隨意性較大，療效難以得到保障。

眾所周知，糖皮質激素是把雙刃劍，鑒于其可誘發(fā)感染、消化性潰瘍、上消化道出血等副作用，一些醫(yī)療機構過于慎重使用該藥，可能會導致病情延誤。本研究顯示治療組患者發(fā)生繼發(fā)感染和上消化道出血的比例略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能與甲潑尼龍使用劑量不大、療程短，且預防性使用質子泵抑制劑有關。

我們的研究表明，對抗結核藥導致的重型肝炎患者，在綜合治療的基礎上早期應用甲潑尼龍是相對安全有效的。但臨床工作中仍需嚴格掌握其適應癥，綜合權衡激素的利弊，結合患者實際情況應用。本研究納入樣本較少，且該研究為回顧性研究，甲強龍組與對照組不是隨機雙盲實驗，在基礎治療上必定會有不同。因而期待臨床大樣本試驗進一步研究。endprint