外用0.5% 5－氟脲嘧啶治療日光性角化病效果的meta分析

周自廣 宋云煥

(鄭州市第一人民醫(yī)院 河南 鄭州 450000)

日光性角化病(actinic keratosis，AK)是臨床常見的損害之一。他們發(fā)生于頭、頸、軀干上部和四肢日光損傷部位［1］。據(jù)估計(jì)有10%的AK 可發(fā)展成浸潤性鱗狀細(xì)胞癌［2］，必須積極治療。目前常用的治療方法有刮除、外科切除、激光、冷凍和外用5－氟脲嘧啶(5－Fu)、咪喹莫特、雙氯芬酸等，與刮除、冷凍直接針對皮損的“點(diǎn)”治療不同，外用藥物更可能覆蓋皮損“點(diǎn)”周圍的亞臨床病變［3－4］。本研究收集所有0.5%5－Fu治療AK 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，以循證醫(yī)學(xué)的方法對0.5% 5－Fu 治療AK 作一科學(xué)的評價(jià)。

1 資料及方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。②研究對象:臨床診斷為AK 的患者。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用0.5% 5－Fu 治療，對照組采用安慰劑治療。④主要測量指標(biāo):皮損完全清除率;皮損部分清除率(＞75%皮損)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書館(2014年第1 期)、Cochrane 協(xié)作網(wǎng)皮膚病專業(yè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫、Medline(1966 ～2014)，NGC，Embase(1974 ～2014)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978 ～2014)。檢索詞:(5－flurouracil)and(actinic keratosis)，限定為隨機(jī)對照試驗(yàn)，手工查找檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)評價(jià) 由2 名研究者用統(tǒng)一的表格獨(dú)立進(jìn)行納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估和交叉核對。如遇分歧通過討論或咨詢第3 人解決。各研究的方法學(xué)質(zhì)量分析按照5方面進(jìn)行質(zhì)量評價(jià):①是否正確采用隨機(jī)分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正確實(shí)施;③是否報(bào)道失訪情況;④分配隱藏情況;⑤是否采用意向性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 納入研究有足夠相似性時(shí)，采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.3 軟件進(jìn)行meta 分析，否則采用描述性分析。采用χ2檢驗(yàn)分析各試驗(yàn)結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以α=0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn);當(dāng)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)，盡可能找出異質(zhì)性的來源，如不存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。納入的定性資料(二分類變量)采用RR 值和95%CI 為療效分析統(tǒng)計(jì)量。

2 結(jié)果

2.1 入選試驗(yàn)基本情況 通過檢索摘要和閱讀全文，初步納入相關(guān)文獻(xiàn)21 篇，其中3 篇文獻(xiàn)［5－7］符合納入標(biāo)準(zhǔn)，另18 篇被排除。納入的3 篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，發(fā)表年限2002年至2004年，3 項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均以皮損清除率為結(jié)局指標(biāo)。入選試驗(yàn)基本情況見表1。

2.2 試驗(yàn)方法的質(zhì)量評估 3 篇文獻(xiàn)所采用的隨機(jī)方法恰當(dāng)，均為雙盲，并具體描述了剔除與退出的數(shù)量和理由，采用了意向性分析。按Jadad 評分量表評分3篇文獻(xiàn)均為5 分，屬高質(zhì)量研究。見表1。

表1 各納入研究的基本情況

2.3 療效分析 3 項(xiàng)研究均以皮損完全清除率及皮損部分清除率為主要療效指標(biāo)，療程為1 周、2 周及4周，本研究以皮損完全清除率為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析。

2.3.1 療程1 周 3 項(xiàng)研究均進(jìn)行了0.5% 5－Fu 外用治療AK 與安慰劑的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.65，表明3 研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(圖1)。合并效應(yīng)量RR 為9.66［95% CI(2.49，37.54)］，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)，表明療程1周時(shí)，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優(yōu)于安慰劑。

2.3.2 療程2 周 納入2 項(xiàng)研究［5－6］，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.33，表明兩研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(圖1)。合并效應(yīng)量RR 為8.43［95%CI(1.70，41.71)］，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.009)，表明療程2 周時(shí)，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優(yōu)于安慰劑。

2.3.3 療程4 周 納入2 項(xiàng)研究［5－6］，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.49，表明各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(圖1)。合并效應(yīng)量RR 為15.27［95% CI(3.15，73.98)］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P =0.0007)，表明療程4 周時(shí)，0.5% 5－Fu 乳膏臨床療效優(yōu)于安慰劑。

圖1 0.5% 5－氟尿嘧啶與安慰劑比較的meta 分析

2.3.4 不同療程的比較 2 項(xiàng)研究［5－6］還進(jìn)行了不同療程的比較，meta 分析結(jié)果顯示:療程4 周的臨床療效優(yōu)于療程1 周及2 周，合并效應(yīng)量RR 分別為2.56［95% CI(1.23，5.33)］、1.80［95% CI(1.19，2.70)］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。療程1 周及2 周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)。

2.4 不良反應(yīng) 5－Fu 外用治療AK 的不良反應(yīng)主要為局部反應(yīng)，約50%的受試者出現(xiàn)局部皮膚刺激(紅斑、干燥、燒灼等)，皮膚刺激的發(fā)生率隨療程的延長而增加，但在3 周以后開始下降，可能與受試者逐漸耐受有關(guān)。各實(shí)驗(yàn)組皮膚刺激的發(fā)生率高于安慰劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多為輕中度，患者可以耐受，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，沒有患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出實(shí)驗(yàn)。

2.5 發(fā)表偏倚分析 由于納入分析的RCT 僅3 篇，未進(jìn)行倒漏斗圖分析，有待更多的RCT 進(jìn)行有無發(fā)表偏倚的評價(jià)。

3 討論

日光性角化病又稱光線性角化病，可能與紫外線有關(guān)，往往發(fā)生于面部、手背等曝光部位，常見于中年以上人群，是皮膚發(fā)生的一種常見表皮內(nèi)腫瘤。曾經(jīng)認(rèn)為它是一種癌前期病變，但目前更傾向于原位鱗狀細(xì)胞癌［8］。未予治療的AK 可發(fā)展為浸潤性鱗狀細(xì)胞癌，同時(shí)也是基底細(xì)胞癌或黑素瘤的危險(xiǎn)因素［2］，故必須進(jìn)行積極治療。

5－Fu 屬于抗腫瘤、抗代謝藥物，它通過阻斷脫氧尿苷酸向胸苷酸的轉(zhuǎn)變，從而影響DNA 和RNA 合成［6］。本研究納入3 個(gè)0.5% 5－Fu 治療AK 的隨機(jī)對照試驗(yàn)，療程為1 周、2 周或4 周，包括528 例患者，臨床診斷為AK，年齡＞18 歲，皮損數(shù)目≥5 個(gè)。對皮損完全清除率的meta 分析顯示:療程1 周、2 周及4 周時(shí)，臨床療效均優(yōu)于安慰劑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;療程4 周的臨床療效優(yōu)于療程1 周及2 周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)主要為局部皮膚反應(yīng)，隨療程的延長而增加，但多為輕中度，患者具有較好的耐受性。總之，本研究表明0.5% 5－Fu 治療AK(1 次/d，療程1 ～4 周)安全有效，與之前高濃度5% 5－Fu 治療AK(2 次/d，療程4 周)相比［13－15］，兩者臨床療效相當(dāng)，但不良反應(yīng)更少。

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