肢端肥大癥患者高凝狀態(tài)的研究進(jìn)展

馬麗媛，郭曉鵬，幸 兵

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 神經(jīng)外科， 北京 100730)

肢端肥大癥(acromegaly)是血中生長激素(growth hormone, GH)過量引起的慢性系統(tǒng)性疾病，95%以上由分泌GH的垂體腺瘤引起[1]。過度分泌的GH在肝臟轉(zhuǎn)化為胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors 1, IGF-1)，導(dǎo)致患者手足肥大、面容改變等外在表現(xiàn)；同時(shí)，患者由于組織細(xì)胞增生肥大而出現(xiàn)相應(yīng)的心血管、內(nèi)分泌及代謝、骨骼及呼吸等多種系統(tǒng)合并癥[2]。近年來的研究表明，肢端肥大癥患者同時(shí)合并凝血功能改變，呈現(xiàn)出高凝狀態(tài)的傾向，其動(dòng)脈血栓形成、靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于正常人群[2-4]。繼1912年首次有報(bào)道猜測肢端肥大癥與VTE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)后，陸續(xù)有病例報(bào)告支持該猜想[4]。一項(xiàng)納入了405例肢端肥大癥患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)VTE總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高(HR=2.3, 95%CI=1.1～5.0)[3]。有多個(gè)研究報(bào)道肢端肥大癥患者血漿纖維蛋白原水平明顯升高[5-11]，而在手術(shù)或藥物治療病情緩解后顯著降低[5-6,8]。此外，還有少數(shù)評(píng)估肢端肥大癥患者抗凝血酶、蛋白C和S活性、纖維蛋白溶解(簡稱纖溶)系統(tǒng)及血小板功能等方面的研究[5-7,9-10,12-13]。機(jī)體的凝血平衡是由血液中的血小板及凝血、抗凝、纖溶幾個(gè)系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用來維持的。血管損傷后，血小板和凝血因子被激活，最終形成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)纖溶系統(tǒng)被激活，與抗凝物質(zhì)一起限制血凝塊的過度形成，避免血管阻塞。本文從凝血相關(guān)因子異常、纖溶系統(tǒng)異常及血小板功能的改變及相關(guān)機(jī)制這3個(gè)方面對(duì)肢端肥大癥患者的高凝狀態(tài)進(jìn)行簡要綜述。

1 肢端肥大癥患者凝血相關(guān)因子異常

1.1 凝血因子水平的改變

凝血是止血過程的重要環(huán)節(jié)之一。傳統(tǒng)觀點(diǎn)將凝血過程分為外源性及內(nèi)源性途徑。前者通常為血管壁損傷使得膠原暴露，引起血小板的黏附和聚集，暴露的組織因子(tissue factor, TF)與凝血因子Ⅶa形成復(fù)合物，從而激活因子Ⅹ。內(nèi)源性途徑通過因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ的逐步激活，在因子Ⅷa的參與下激活因子Ⅹ。激活的因子Ⅹ通過形成Ⅹa-Ⅴ復(fù)合物來催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而進(jìn)一步催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白[14]。

眾多研究均表明肢端肥大癥患者的纖維蛋白原水平顯著升高[5-11]。一項(xiàng)納入39例活動(dòng)性肢端肥大癥患者的研究表明，與健康對(duì)照組相比，患者組纖維蛋白原水平顯著升高，且與IGF-1水平呈正相關(guān)[10]。有研究除發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果外，還發(fā)現(xiàn)在手術(shù)或生長抑素類似物藥物(somatostatin analogues, SSA)治療后，肢端肥大癥患者的纖維蛋白原水平可顯著降低[5-6,8]。還有研究將病情活動(dòng)和病情控制的肢端肥大癥患者與無功能垂體腺瘤患者作比較，發(fā)現(xiàn)前兩者纖維蛋白原水平均顯著增高[11]。一些前瞻性研究也都表明，纖維蛋白原水平與心血管疾病發(fā)病率之間存在直接的、獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著關(guān)聯(lián)[14]。高水平的纖維蛋白原可增加心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，尤其會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[7]。心腦血管疾病是導(dǎo)致肢端肥大癥患者死亡的最主要原因[15]。纖維蛋白原水平的升高可能導(dǎo)致肢端肥大癥患者凝血和血栓形成的傾向增加，這或許是患者心腦血管疾病發(fā)病率高的機(jī)制之一[16]。

此外，關(guān)于其他凝血因子的研究較少，且未發(fā)現(xiàn)因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ的活性或 vWF(von Willebrand Factor)水平有顯著差異[7,11]。

1.2 凝血抑制因子的改變

多種凝血抑制因子，如組織因子通路抑制劑(tissue factor pathway inhibitor, TFPI)、蛋白C和S、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ, AT-Ⅲ)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin, TM)，可以抑制凝血瀑布的不同位點(diǎn)，減少纖維蛋白的生成，維持凝血平衡。

1.2.1 抗凝血酶Ⅲ的改變:迄今，有5項(xiàng)研究評(píng)估了肢端肥大癥患者的AT-Ⅲ水平，結(jié)果不甚一致。雖然有研究報(bào)道肢端肥大癥患者和健康對(duì)照組之間具有相似的AT-Ⅲ水平[9,12]，但也有人發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ水平在活動(dòng)性肢端肥大癥患者中顯著增加[7,10-11]，且病情活動(dòng)的患者比病情控制的患者AT-Ⅲ水平更高[11]。AT-Ⅲ是天然抗凝血物，也是人體最重要的抗凝血分子。其可抑制凝血酶及活化的因子Ⅶa和Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa。AT-Ⅲ缺乏會(huì)導(dǎo)致靜脈和動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加。肢端肥大癥患者AT-Ⅲ水平的增加被認(rèn)為是對(duì)高凝狀態(tài)的保護(hù)機(jī)制和/或代償性反應(yīng)[7]。此外，不同研究對(duì)AT-Ⅲ和GH、IGF-1之間相關(guān)性的研究結(jié)果也存在爭議，有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)AT-Ⅱ水平與GH和IGF-1水平之間均存在顯著正相關(guān)[9]，而其他研究未提供該證據(jù)支持[12]。

1.2.2 蛋白C、蛋白S和TM的改變:肢端肥大癥患者蛋白C和蛋白S活性水平較低。一項(xiàng)近期的研究表明，肢端肥大癥患者中蛋白C和蛋白S水平顯著降低，且血清GH與蛋白C和蛋白S水平呈負(fù)相關(guān)，IGF-1水平與蛋白C和蛋白S也分別呈負(fù)相關(guān)[10]。但也有研究在肢端肥大癥患者中只發(fā)現(xiàn)了蛋白S的降低，未發(fā)現(xiàn)蛋白C的降低[7,9]?；罨鞍證(activated protein C, APC)會(huì)抑制因子Ⅷa和Ⅴa，從而下調(diào)凝血系統(tǒng)活性。蛋白S可作為輔因子增強(qiáng)APC的抗凝血活性。蛋白C與蛋白S缺乏不僅增加靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，如低水平蛋白C與缺血性卒中發(fā)生可能具有相關(guān)性[17]。因此，肢端肥大癥患者蛋白C和蛋白S活性水平的降低可能提示血栓形成和凝血傾向的增加[7]。

目前的相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)TM在肢端肥大癥患者中的改變[5]。TM作為凝血抑制因子既可以結(jié)合凝血酶從而調(diào)控其底物特異性，又是AT-Ⅲ抑制凝血酶的輔因子，還是蛋白C活化的輔因子。關(guān)于肢端肥大癥中該因子的研究稀少，還需更多研究來補(bǔ)充。

1.2.3 TFPI的改變:研究發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性肢端肥大癥患者的TFPI水平顯著降低，且血清GH水平與TFPI呈負(fù)相關(guān)[7]。血漿TFPI濃度降低是深靜脈血栓形成和冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[18-19]。TFPI由內(nèi)皮細(xì)胞分泌并儲(chǔ)存于血小板，通過與TF/因子Ⅶa結(jié)合，與因子Ⅹa形成非活性的復(fù)合物，從而抑制外源性途徑凝血過程。因此GH對(duì)肢端肥大癥患者外源性凝血途徑可能有一定的影響。

2 肢端肥大癥患者纖溶系統(tǒng)異常

凝血過程合成的纖維蛋白由纖溶系統(tǒng)來降解。組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator, t-PA)和尿激酶樣纖溶酶原激活劑(urokinase-like plasminogen activator)將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而介導(dǎo)纖維蛋白的降解。人體內(nèi)還存在多種抑制纖溶活性的因子，如可抑制t-PA的纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)；可與纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)合抑制纖溶酶作用的α2-抗纖溶酶；以及凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI)，它被激活后可通過裂解部分溶解的纖維蛋白羧基端賴氨酸來減少纖溶酶原的整合和活化，延遲血凝塊溶解，從而抑制纖溶。

目前的研究僅發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者纖溶系統(tǒng)存在異常，但具體呈現(xiàn)高纖溶狀態(tài)或低纖溶狀態(tài)仍存在爭議。肢端肥大癥患者PAI-1和t-PA水平變化較為復(fù)雜。一項(xiàng)23例的小樣本研究觀察到，30%的肢端肥大癥患者PAI-1活性增強(qiáng)，66%血液t-PA濃度增加[13]。有研究也發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者PAI-1和t-PA水平顯著升高，推測增加的PAI-1水平或許可通過降低患者的纖溶活性使血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。t-PA的增加可能是PAI-1分泌增加的代償結(jié)果[13]。但也有數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果與之矛盾，他們未能發(fā)現(xiàn)PAI-1水平的差異[5,8,11-12]，其中一項(xiàng)只發(fā)現(xiàn)了t-PA水平的增加[5]，該研究還發(fā)現(xiàn)肢端肥大癥患者在SSA治療后，PAI-1水平相較于治療前可顯著降低，t-PA也有一定程度的降低[5]。與之相矛盾的是，有研究發(fā)現(xiàn)GH和 IGF-1與PAI-1水平和t-PA水平分別存在負(fù)相關(guān)[7,13]。PAI-1水平的升高與心血管事件的發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成及VTE風(fēng)險(xiǎn)的增加具有相關(guān)性[7,18,20]。關(guān)于PAI-1方面的研究較少且結(jié)果相互矛盾，還需要更多的研究去進(jìn)一步探究PAI-1是否可能通過降低纖溶活性來增加肢端肥大癥患者血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。

據(jù)查文獻(xiàn)，關(guān)于肢端肥大癥患者血漿TAFI抗原水平方面的研究僅有兩項(xiàng)，一項(xiàng)未發(fā)現(xiàn)其顯著改變[7]，而另一項(xiàng)最新的研究觀察到與健康人相比，已經(jīng)病情緩解的肢端肥大癥患者血漿TAFI抗原水平顯著增高[21]。血漿高水平TAFI濃度與缺血性卒中、心絞痛、心肌梗死和靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[18,22]。血漿TAFI水平可能還與疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，有研究顯示雖然TAFI水平與卒中發(fā)生明確相關(guān)，但隨著TAFI水平的增加，缺血性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)先升高后降低[22]。因此還需要多時(shí)間點(diǎn)觀測肢端肥大癥患者TAFI水平的研究來進(jìn)一步探究。

3 肢端肥大癥患者血小板功能改變

除凝血和纖溶異常外，肢端肥大癥患者凝血傾向增加還與血小板活性增強(qiáng)有關(guān)。數(shù)項(xiàng)研究表明肢端肥大癥患者的血小板平均體積(mean platelet volume, MPV)水平相較于健康對(duì)照組更高[6,23-24]。MPV是血小板活化的指標(biāo)之一。一項(xiàng)用PFA-100(血小板功能分析儀)評(píng)估血小板功能的研究還觀察到在肢端肥大癥患者中膠原蛋白/ADP(collagen/ADP-closure)和膠原蛋白-腎上腺素-閉合時(shí)間(collagen-epinephrine-closure times)顯著減低，表明血小板功能亢進(jìn)。且血清IGF-1水平與這兩項(xiàng)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)[10]。血小板活性增加與急性冠狀動(dòng)脈綜合征和心肌梗死的發(fā)生具有相關(guān)性[10]，提示除了凝血途徑中起作用的蛋白質(zhì)或輔因子的變化外，血小板活化過度也可能導(dǎo)致肢端肥大癥患者的高凝狀態(tài)。

關(guān)于治療對(duì)肢端肥大癥患者血小板活性的影響的相關(guān)研究結(jié)果不甚一致。有研究表明手術(shù)和SSA治療后患者M(jìn)PV值可顯著降低，但一項(xiàng)研究則報(bào)道, MPV水平在僅通過手術(shù)治療的患者中并沒有明顯改變,但在手術(shù)聯(lián)合長效SSA治療的患者中則顯著增加[24]。還有研究報(bào)道，在僅通過手術(shù)治療達(dá)到病情緩解的患者中，MPV水平和血小板活性會(huì)顯著下降，但術(shù)后聯(lián)合長效SSA治療達(dá)到病情緩解的患者中，高凝風(fēng)險(xiǎn)的增加卻并沒有得到改善[6]。提示SSA雖然可以控制肢端肥大癥患者病情，但動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)仍然需要警惕。

4 總結(jié)與展望

肢端肥大癥患者存在凝血功能異常，主要表現(xiàn)為高凝傾向。凝血指標(biāo)方面表現(xiàn)為纖維蛋白原水平較高，蛋白C和S活性水平較低，TFPI水平降低，血小板功能增強(qiáng)?；颊逜T-Ⅲ、PAI-1和t-PA水平的改變尚具爭議。在治療后，肢端肥大癥患者的部分凝血指標(biāo)及功能可獲得改善?；颊逩H和IGF-1水平與這些凝血指標(biāo)之間均存在一定的相關(guān)性，但具體機(jī)制尚不清楚，未來還需要更多的和更大樣本的病例對(duì)照和干預(yù)性研究來進(jìn)一步探究。