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    藥品真空冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)研究進(jìn)展

    2015-11-13 00:30:41
    化工進(jìn)展 2015年8期
    關(guān)鍵詞:模擬冷凍干燥控制

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    藥品真空冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)研究進(jìn)展

    李俊奇,李保國(guó)

    (上海理工大學(xué)能源與動(dòng)力工程學(xué)院,上海200093)

    摘要:對(duì)藥品凍干過(guò)程進(jìn)行優(yōu)化的關(guān)鍵是在保證藥品質(zhì)量不受損害的情況下盡量縮短干燥時(shí)間。因此,對(duì)凍干過(guò)程進(jìn)行準(zhǔn)確的監(jiān)控是十分重要的,既要保證藥品的溫度保持在合理的范圍內(nèi),對(duì)干燥結(jié)束時(shí)間進(jìn)行準(zhǔn)確地判斷,同時(shí)又要對(duì)凍干過(guò)程壓力和溫度進(jìn)行良好的控制以達(dá)到凍干過(guò)程的最優(yōu)化。本文對(duì)近年來(lái)藥品真空冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,主要有基于動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)法(DPE)的監(jiān)控系統(tǒng)、基于卡爾曼濾波法的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、露點(diǎn)法判斷一次干燥結(jié)束點(diǎn)、模型預(yù)測(cè)控制法(MPC)。提出藥品真空冷凍干燥監(jiān)控技術(shù)的研究應(yīng)著重于以下幾點(diǎn):考慮輻射、對(duì)流和導(dǎo)熱3種傳熱方式在凍干傳熱過(guò)程中所占的比重,建立二維、三維凍干模型以更加精確地監(jiān)測(cè)藥品凍干過(guò)程的參數(shù),在此基礎(chǔ)上研究對(duì)加熱隔板溫度和凍干室壓力的實(shí)時(shí)最優(yōu)控制策略,以對(duì)藥品凍干過(guò)程進(jìn)行及時(shí)、有效地控制。

    關(guān)鍵詞:冷凍干燥;一次干燥;模擬;監(jiān)測(cè);控制

    第一作者:李俊奇(1990—),男,碩士研究生,主要從事生物藥品冷凍干燥、制冷及低溫方向的研究。聯(lián)系人:李保國(guó),教授,博士生導(dǎo)師。E-mail lbaoguo@126.com。

    凍干是生物藥品保存的重要方法,在制藥領(lǐng)域備受關(guān)注[1]。由于凍干過(guò)程需要先將物料凍結(jié),然后在一定真空條件下升華干燥,因此干燥時(shí)間長(zhǎng),能量消耗大。對(duì)凍干工藝過(guò)程進(jìn)行最優(yōu)化研究,利用盡可能短的時(shí)間得到高品質(zhì)的凍干產(chǎn)品,是冷凍干燥研究的熱點(diǎn)[2]。有關(guān)試驗(yàn)研究分析表明,在凍干過(guò)程中,產(chǎn)品溫度每升高一度就能使一次干燥時(shí)間減少13%以上[3]。因此,提高干燥效率的關(guān)鍵,就是在保證凍干物料質(zhì)量的前提下,最大限度地提高其溫度。

    監(jiān)控真空冷凍干燥過(guò)程要掌握的主要參數(shù)為:產(chǎn)品溫度,升華界面移動(dòng)位置。對(duì)凍干產(chǎn)品溫度的監(jiān)測(cè)尤為重要,因?yàn)橐刂苾龈蛇^(guò)程溫度不超過(guò)一定溫度(對(duì)非晶體溶質(zhì)系統(tǒng)指“崩解溫度”或“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”,對(duì)結(jié)晶溶質(zhì)系統(tǒng)指“共晶溫度”[2]),防止溫度過(guò)高而對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)造成不可逆損傷。升華界面是瓶中的藥品在一次干燥過(guò)程中,位于干燥層和凍結(jié)層之間的移動(dòng)界面,隨著一次干燥的進(jìn)行,升華界面由凍干藥品的頂部逐漸移動(dòng)至底部。升華界面的位置直接反映了一次干燥的進(jìn)程,可由此來(lái)判斷冰升華的結(jié)束點(diǎn),確定該界面的位置十分重要。本文主要論述從2009年以來(lái)國(guó)內(nèi)外在藥品凍干過(guò)程監(jiān)測(cè)與控制的研究進(jìn)展以及發(fā)展趨勢(shì)。

    1 凍干過(guò)程監(jiān)控技術(shù)的研究進(jìn)展

    1.1動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)法(DPE)的監(jiān)控系統(tǒng)

    前人對(duì)基于壓力升測(cè)試(pressure rise test,PRT)計(jì)算凍干過(guò)程參數(shù)的方法進(jìn)行了研究,主要有氣壓溫度測(cè)量法(barometric temperature measurement,BTM)、壓力溫度測(cè)量法(manometric temperature measurement,MTM)、動(dòng)態(tài)壓力升法(dynamic pressure rise,DPR)、壓力升分析法(pressure rise analysis,PRA)[4]。動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)法(dynamic parameters estimation,DPE)是在前人研究基礎(chǔ)上產(chǎn)生的應(yīng)用于凍干過(guò)程監(jiān)測(cè)的新方法[5-6]。該方法通過(guò)一系列偏微分方程建立了小瓶?jī)?nèi)凍干藥品熱質(zhì)傳遞的一維非穩(wěn)態(tài)傳熱模型。采用總傳熱系數(shù)Kv將凍干過(guò)程發(fā)生的對(duì)流、導(dǎo)熱、輻射等因素表現(xiàn)為熱傳導(dǎo)過(guò)程,其計(jì)算過(guò)程如圖1所示。設(shè)定升華界面溫度Ti、有效擴(kuò)散系數(shù)k1和修正系數(shù)γ(用以修正各小瓶?jī)?nèi)冰升華表面積的不均勻性)的初始估計(jì)值,通過(guò)建立的數(shù)學(xué)模型計(jì)算得出凍干室壓力pc的模擬值,與實(shí)際測(cè)得參數(shù)pc,meas擬合,最終可得出凍結(jié)層厚度Lfrozen、凍結(jié)層內(nèi)部溫度分布T(z,t)等參數(shù)。采用MATLAB軟件可解決該非線性最小二乘擬合問(wèn)題。

    圖1 DPE計(jì)算流程圖

    利用該DPE方法模擬測(cè)得的參數(shù)相比之前的研究方法可靠性更高[5]。Barresi等[7-8]開(kāi)發(fā)了基于DPE模型的測(cè)量系統(tǒng):LyoMonitor和相對(duì)應(yīng)的控制軟件LyoDriver。

    LyoMonitor是一個(gè)創(chuàng)新的、模塊化的系統(tǒng),集成了壓力計(jì)、濕度傳感器和質(zhì)譜儀等測(cè)量設(shè)備和DPE模型,用于監(jiān)測(cè)藥瓶?jī)?nèi)藥品的一次干燥過(guò)程:計(jì)算其升華界面溫度和位置、產(chǎn)品內(nèi)部溫度分布和熱質(zhì)傳遞系數(shù)。Barresi等[7]采用多點(diǎn)無(wú)線測(cè)溫儀對(duì)這些參數(shù)進(jìn)行測(cè)量,并對(duì)LyoMonitor和多點(diǎn)無(wú)線測(cè)溫儀用于確定一次干燥結(jié)束點(diǎn)的效果作了對(duì)比,說(shuō)明這些傳感器都可以用于控制和最優(yōu)化凍干過(guò)程。

    LyoDriver是基于DPE模型開(kāi)發(fā)的控制軟件,該軟件可以用來(lái)確定一次干燥過(guò)程凍干機(jī)加熱隔板的最佳設(shè)定溫度,可以在不超過(guò)產(chǎn)品極限溫度的情況下實(shí)現(xiàn)最快的干燥。Barresi等[8]將LyoDriver控制軟件在工業(yè)樣機(jī)上進(jìn)行試驗(yàn),驗(yàn)證了其有效性。

    DPE系統(tǒng)控制原理如圖2所示。在樣品凍干過(guò)程中執(zhí)行壓力升測(cè)試(PRT),將得到的凍干室壓力pc隨時(shí)間t的變化數(shù)據(jù)進(jìn)行DPE計(jì)算,得到產(chǎn)品溫度T、有效傳熱系數(shù)Kv、和傳質(zhì)系數(shù)k1,然后將計(jì)算數(shù)據(jù)和其他凍干過(guò)程變量(導(dǎo)熱流體溫度、凍干室壓力、凍干室加熱或冷卻速率)配合LyoDriver計(jì)算得到最佳設(shè)定流體溫度Tfluid。

    在國(guó)內(nèi),郭彥偉[9]根據(jù)Velardi提出的DPE數(shù)學(xué)模型,利用MATLAB與VB進(jìn)行混合編程,得出可在凍干機(jī)上運(yùn)行計(jì)算的動(dòng)壓測(cè)溫軟件。該軟件可通過(guò)對(duì)壓力升數(shù)據(jù)進(jìn)行模擬,計(jì)算產(chǎn)品溫度,并在樣機(jī)上對(duì)部分藥品的凍干過(guò)程進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,但在生產(chǎn)上使用有待進(jìn)一步完善。

    圖2 DPE系統(tǒng)控制流程圖

    1.2基于卡爾曼濾波算法的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

    Velardi等[10]提出將擴(kuò)展卡爾曼濾波算法(extended kalman filter,EKF)用于凍干過(guò)程的優(yōu)化,并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的軟傳感器。Bosca和Fissore[11]開(kāi)發(fā)了卡爾曼濾波型監(jiān)測(cè)器,提出的測(cè)量模型能夠測(cè)量出一次干燥過(guò)程中產(chǎn)品的溫度變化、隔板與樣品之間的總傳熱系數(shù)以及水蒸氣流過(guò)凍干層的傳質(zhì)阻力。對(duì)具有不同干燥層厚度的樣品進(jìn)行測(cè)試,都得到了準(zhǔn)確的結(jié)果,并在中試凍干機(jī)上對(duì)理論結(jié)果進(jìn)行了試驗(yàn)驗(yàn)證。該方法的缺點(diǎn)是采用熱電偶測(cè)量溫度,不利于藥品凍干過(guò)程的熱質(zhì)傳遞和無(wú)菌化處理[12]。

    Bosca等[13]提出了智能軟傳感器(Smart Soft-Sensor,S3)新測(cè)量工具,工作原理如圖3所示。該系統(tǒng)包含基于卡爾曼濾波算法的監(jiān)測(cè)器(Observer)和數(shù)學(xué)模型(Model),用于監(jiān)測(cè)整個(gè)一次干燥過(guò)程。由于升華干燥后期,部分小瓶?jī)?nèi)的冰已經(jīng)升華完畢導(dǎo)致整個(gè)升華界面面積的減小,與升華干燥的前期存在差異,故S3系統(tǒng)分別用Observer和Model來(lái)監(jiān)測(cè)升華干燥的前期和后期。樣品底部溫度TB用熱電偶測(cè)量,根據(jù)隔板與樣品間的總傳熱系數(shù)Kv初始估計(jì)值和TB通過(guò)Observer計(jì)算得到Kv和升華界面溫度Ti,進(jìn)而得出凍干層厚度Ld、升華通量Jw、凍干層的蒸汽流通阻力Rp;在升華干燥后期,將求得的Kv和Rp用于Model求出Ti和Ld。并采用含有不同輔料[蔗糖,聚乙烯吡咯烷酮(PVP)]的水溶液在不同操作條件下進(jìn)行試驗(yàn)驗(yàn)證該系統(tǒng)的準(zhǔn)確性,結(jié)果表明該軟件能夠?qū)崿F(xiàn)模型參數(shù)和產(chǎn)品特性的快速估算,不需要較貴的硬件或耗時(shí)的分析;通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了使用該軟件能在保證產(chǎn)品質(zhì)量的條件下,顯著縮短干燥時(shí)間。

    圖3 S3 系統(tǒng)工作原理圖

    Bosca等[14]將該方法用于計(jì)算干燥層蒸汽流動(dòng)阻力,進(jìn)而在脫機(jī)狀態(tài)下計(jì)算出給定條件下產(chǎn)品的干燥時(shí)間及溫度,從而實(shí)現(xiàn)凍干過(guò)程的最優(yōu)化。若采用控制成核的方法(這樣一來(lái),插有熱電偶測(cè)溫的小瓶?jī)?nèi)樣品和其他未使用熱電偶測(cè)溫的小瓶?jī)?nèi)水分?jǐn)U散動(dòng)態(tài)是相同的),同時(shí)采用無(wú)線傳感器來(lái)測(cè)量樣品溫度,該系統(tǒng)也可用于符合藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(GMP標(biāo)準(zhǔn))的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模的凍干機(jī)。

    1.3露點(diǎn)法判斷一次干燥結(jié)束點(diǎn)

    將露點(diǎn)儀用于確定升華干燥結(jié)束點(diǎn)的原理是通過(guò)凍干過(guò)程中干燥室內(nèi)露點(diǎn)的變化反映出水蒸氣分壓力(水蒸氣含量)的變化,而干燥室內(nèi)水蒸氣含量的增加來(lái)自于凍干樣品中水蒸氣的不斷逸出,由此可判斷干燥進(jìn)程。

    張今等[15]研究了用露點(diǎn)法監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程物料的水分遷移,實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)了露點(diǎn)法在監(jiān)測(cè)整批樣品凍干過(guò)程的靈敏性,結(jié)果表明:即使在小瓶?jī)?nèi)藥液填充量不均一或溶液高度很小的情況下露點(diǎn)法仍有足夠的靈敏度,可以清楚地指示一次升華干燥的終點(diǎn)。說(shuō)明露點(diǎn)法是一種可靠的監(jiān)測(cè)一次升華結(jié)束點(diǎn)的方法。

    露點(diǎn)法測(cè)量要用到露點(diǎn)儀,露點(diǎn)儀應(yīng)用于凍干過(guò)程的缺點(diǎn)在于它不能用蒸汽殺菌,然而可以用過(guò)濾器和閥件將露點(diǎn)儀與蒸汽隔離進(jìn)行消毒,在蒸汽消毒的時(shí)候?qū)㈤y關(guān)閉,便可用于實(shí)驗(yàn)室和生產(chǎn)型凍干機(jī)[16]。

    1.4模型預(yù)測(cè)控制法(MPC)

    Daraoui等[17]提出了將模型預(yù)測(cè)控制法(model predictive control,MPC)應(yīng)用于凍干工藝過(guò)程優(yōu)化,并用MATLAB開(kāi)發(fā)了控制軟件MPC@CB。該軟件是基于改進(jìn)的Levenberg-Marquardt算法的控制軟件,可以控制開(kāi)環(huán)或閉環(huán)的連續(xù)過(guò)程,并找到最佳

    約束條件[17-18]。

    Pisano等[19]對(duì)MPC的研究進(jìn)行了分析,指出其不足是控制變量只有熱流體的溫度,凍干室壓力不變;并研究了同時(shí)控制隔板溫度和干燥室壓力來(lái)縮短藥品一次干燥時(shí)間,提出了可應(yīng)用于凍干機(jī)的控制方法。

    2 其他主要模型與監(jiān)控方法

    近年來(lái),在凍干監(jiān)控方面也出現(xiàn)了許多新方法,并且在凍干應(yīng)用上都有所突破。

    Smith等[20]采用阻抗譜方法監(jiān)測(cè)冷凍干燥過(guò)程。這是一種微創(chuàng)的新型過(guò)程分析技術(shù):采用平面電極安裝到凍干樣品的西林瓶外壁,并連接到高阻抗分析儀,將玻璃瓶壁與產(chǎn)品界面的復(fù)合阻抗產(chǎn)生的偽弛豫過(guò)程記錄下來(lái),所測(cè)結(jié)果與樣品溫度和冰升華程度強(qiáng)烈耦合,可由此來(lái)測(cè)量?jī)龈蓸悠犯稍锼俾屎鸵淮胃稍锝Y(jié)束點(diǎn)。該方法與熱電偶測(cè)量相比的明顯優(yōu)勢(shì)在于它不僅能用于檢測(cè)一次干燥結(jié)束點(diǎn),同時(shí)可以測(cè)量干燥速率;提出的阻抗測(cè)量系統(tǒng)可作為過(guò)程控制系統(tǒng)的組成部分,對(duì)干燥速率、擱板溫度和凍干結(jié)束點(diǎn)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

    Dragoi等[21]提出了基于自適應(yīng)差分進(jìn)化算法與反向傳播算法相結(jié)合的“黑箱”模型新方法,用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的結(jié)構(gòu)和參數(shù)同時(shí)優(yōu)化。在已知隔板加熱溫度和凍干室壓力條件下,可在脫機(jī)狀況下算出產(chǎn)品溫度和剩余冰的含量隨時(shí)間的變化,從而得出產(chǎn)品溫度和升華干燥結(jié)束時(shí)間;而且,“黑箱”模型可以用來(lái)監(jiān)控凍干過(guò)程,將測(cè)得的產(chǎn)品溫度作為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸入變量來(lái)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品狀態(tài)(溫度和剩余冰含量)的實(shí)時(shí)測(cè)量。這為凍干設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供了一個(gè)有價(jià)值的工具。

    近紅外光譜技術(shù)(near infrared spectroscopy,NIR)可以用來(lái)監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程的物理化學(xué)變化,在凍干過(guò)程優(yōu)化和控制方面富有前景。Beer等[22]將NIR與和拉曼光譜儀(Raman spectroscopy)相結(jié)合用于凍干過(guò)程的監(jiān)控,結(jié)果表明在實(shí)驗(yàn)條件下,該方法可以有效監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程參數(shù),并可用于凍干過(guò)程的最優(yōu)化。Rosas等[23]將NIR用于多組分藥物制劑的凍干在線監(jiān)測(cè),結(jié)果表明,在低溫環(huán)境下利用近紅外光譜技術(shù)實(shí)現(xiàn)在線監(jiān)控是可行的。

    3 結(jié)語(yǔ)

    為了能在確保生物藥品冷凍干燥質(zhì)量的同時(shí)縮短凍干時(shí)間,提高凍干效率,真空冷凍干燥過(guò)程監(jiān)控技術(shù)一直是研究熱點(diǎn),相關(guān)研究成果不斷發(fā)表,并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了部分有效的監(jiān)控軟件。隨著國(guó)內(nèi)凍干事業(yè)的發(fā)展,凍干過(guò)程監(jiān)控技術(shù)也逐漸得到重視,研究的重點(diǎn)由凍干數(shù)學(xué)模型[24]逐步轉(zhuǎn)向凍干過(guò)程監(jiān)控技術(shù)。

    基于DPE模型的方法能夠有效地計(jì)算產(chǎn)品溫度、升華界面位置和傳遞系數(shù),是凍干監(jiān)測(cè)的主要方法[7]。與多數(shù)基于PRT的測(cè)量方法能夠計(jì)算出系統(tǒng)狀態(tài)的平均值相比,EKF技術(shù)得到的是單一小瓶的狀態(tài)值,可通過(guò)同時(shí)監(jiān)測(cè)不同位置多個(gè)小瓶來(lái)減小產(chǎn)品不均一問(wèn)題;將EKF與DPE方法結(jié)合可使計(jì)算更快地收斂于精確解,從而顯著改善監(jiān)測(cè)軟件的性能,也可通過(guò)該方法將收集到的信號(hào)實(shí)時(shí)傳送到凍干機(jī)外的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)對(duì)凍干小瓶溫度的非接觸測(cè)量,適用于配備了自動(dòng)裝卸載系統(tǒng)的大型工業(yè)化凍干機(jī)[10]。露點(diǎn)儀應(yīng)用于凍干過(guò)程監(jiān)測(cè)靈敏度高且不對(duì)凍干過(guò)程造成影響,并可以監(jiān)測(cè)一次和二次干燥的結(jié)束點(diǎn)[16]。MPC法可實(shí)現(xiàn)對(duì)小規(guī)?;蚬I(yè)規(guī)模凍干機(jī)的控制[19],是富有前景的控制方法。

    在對(duì)真空冷凍干燥監(jiān)控技術(shù)研究不斷完善的同時(shí),對(duì)凍干工藝過(guò)程模擬研究不斷深入:在一維模型的基礎(chǔ)上,考慮瓶壁輻射及熱量平衡[25]、壓力升測(cè)試的中隔閥關(guān)閉時(shí)間、惰性氣體的導(dǎo)熱等多因素,建立二維、三維凍干模型以更加精確地監(jiān)測(cè)藥品凍干過(guò)程參數(shù),在此基礎(chǔ)上研究?jī)龈蛇^(guò)程的實(shí)時(shí)最優(yōu)控制策略是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。總之,對(duì)于凍干過(guò)程的監(jiān)測(cè)與控制,在方法的完善及發(fā)展和實(shí)際應(yīng)用方面還有待繼續(xù)探索。

    符號(hào)說(shuō)明

    Jw——冰升華通量,kg/(m2?s)k1——有效擴(kuò)散系數(shù),m2/s

    Kv——總傳熱系數(shù),J/(m2?s?K)

    Ld——干燥層厚度,m

    Lfrozen——凍結(jié)層厚度,m

    pc——凍干室壓力,Pa

    pc,means——凍干室壓力實(shí)測(cè)值,Pa

    Rp——干燥層水蒸氣流通阻力,m/s

    T——溫度,K

    TB——凍干小瓶?jī)?nèi)樣品底部溫度,K

    Tfluid——隔板加熱或冷卻溫度,K

    Ti——升華界面溫度,K

    Ti0——壓力升測(cè)試開(kāi)始時(shí)的升華界面溫度,K

    T|t=0——壓力升測(cè)試開(kāi)始時(shí)凍結(jié)層溫度分布,K

    T(z,t)——溫度隨時(shí)間和z軸的一維分布

    t——時(shí)間,s

    γ——修正系數(shù)

    參考文獻(xiàn)

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    綜述與專(zhuān)論

    Research progress in monitoring and control technology for pharmaceutical freeze-drying process

    LI Junqi,LI Baoguo

    (School of Energy and Power Engineering,University of Shanghai for Science and Technology,Shanghai 200093,China)

    Abstract:For the optimization of pharmaceutical freeze-drying process,the key is to shorten the drying time as much as possible and keep the good quality of the product.Therefore,it is very important to monitor and control the freeze-drying process precisely,i.e.,to keep the temperature of product within a reasonable range,judge the end point of drying time accurately,and a good control of chamber pressure and shelf temperature is needed to optimize the process.Research progress in pharmaceutical freeze-drying process monitoring and control technology in recent years is summarized in this paper,including monitoring system based on dynamic parameters estimation(DPE),monitoring system based on Kalman filter method,dew point method to judge the end point of primary drying,and model predictive control(MPC).The following points should be taken into account for further research on pharmaceutical freeze-drying monitoring and control technology.The contribution of three different heat transfer modes(radiation,convection,and conduction)should be investigated,so that a two-dimensional or three-dimensional model of pharmaceutical lyophilization in vials can be built,and more precise monitoring of process parameters can be obtained;Real-time optimal control strategy of shelf temperature and chamber pressure should be studied,with the aim of controllingbook=8,ebook=223pharmaceutical freeze-drying process timely and effectively.

    Key words:freeze-drying;primary drying;modeling;monitoring;control

    基金項(xiàng)目:上海市聯(lián)盟計(jì)劃(LM201364)及上海市教委科研創(chuàng)新重點(diǎn)資助項(xiàng)目(14ZZ133)。

    收稿日期:2014-12-30;修改稿日期:2015-04-07。

    DOI:10.16085/j.issn.1000-6613.2015.08.036

    文章編號(hào):1000–6613(2015)08–3128–05

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    中圖分類(lèi)號(hào):TQ 025.3

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