手性雙鋅金屬絡(luò)合物的合成及其應(yīng)用

李宇泰，郭宏偉，郭穎志

1.北京市第六十五中學(xué)，北京 100006

2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081

手性雙鋅金屬絡(luò)合物的合成及其應(yīng)用

李宇泰1，郭宏偉1，郭穎志2

1.北京市第六十五中學(xué)，北京 100006

2.國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081

聚丙交酯作為環(huán)境友好材料廣泛用于生物醫(yī)藥等領(lǐng)域，對(duì)消旋丙交酯進(jìn)行立體選擇性聚合可得到不同微結(jié)構(gòu)的聚丙交酯從而調(diào)節(jié)其性能及應(yīng)用。本文設(shè)計(jì)合成并表征了系列基于手性聯(lián)萘二酚及環(huán)己二胺衍生物的手性雙鋅金屬絡(luò)合物，用該絡(luò)合物催化引發(fā)消旋丙交酯的立體選擇性聚合進(jìn)行了初步研究。結(jié)果表明，該雙鋅金屬絡(luò)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，通過(guò)調(diào)控聚合反應(yīng)條件，能夠進(jìn)行消旋丙交酯的立體選擇性聚合。

聚丙交酯；消旋丙交酯；手性雙鋅金屬絡(luò)合物；立體選擇性聚合

聚丙交酯（聚乳酸，PLA）是一種具有良好生物相容性的可生物降解脂肪族聚酯，作為石油化工產(chǎn)品的可替代材料，目前大多用于高附加值的生物醫(yī)藥領(lǐng)域，例如作為藥物釋放的載體，組織工程支架材料等。PLA的立構(gòu)規(guī)整性對(duì)其熔點(diǎn)（Tm）及玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）有很大的影響，從而影響其使用性能。用Pr/Pm（或Ps/ Pi）表示LA開環(huán)聚合的立構(gòu)規(guī)整度，二者分別表示在聚合中新形成二倍體中racemic（Pr）或meso（Pm）連接方式的幾率。Pr=Pm=0.5代表絕對(duì)的無(wú)規(guī)共聚物；如果是rac-LA聚合，Pr=1.00（Pm=0.00）表示絕對(duì)的異位立構(gòu)聚合物（heterotactic），反之Pm=1.00（Pr=0.00）表示絕對(duì)的全同立構(gòu)聚合物（isotactic）；如果是meso-LA聚合，Pr=1.00（Pm=0.00）表示絕對(duì)的間同立構(gòu)聚合物（syndiotactic），反之Pm=1.00（Pr=0.00）表示絕對(duì)的異位立構(gòu)聚合物。聚合反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及組成以及聚合物性能等結(jié)果很大程度上決定于催化體系及反應(yīng)條件，本研究設(shè)計(jì)合成了基于手性聯(lián)萘二酚及環(huán)己二胺衍生物的手性雙鋅金屬絡(luò)合物，并用該絡(luò)合物對(duì)消旋丙交酯的立體選擇性聚合進(jìn)行了初步研究。

1 試劑與材料

（1R，2R）-（-）-1，2-環(huán)己二胺，Astech，99.9％；（R）-（+）-聯(lián)萘二酚，連云港手性化學(xué)有限公司；芐溴、水合肼（85％水溶液）、一水合對(duì)甲苯磺酸、鄰苯二甲酸酐以及其他所用試劑均為分析純，購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。甲基鋅（ZnMe2），1.2 M甲苯溶液，百靈威公司產(chǎn)品；rac-LA、L-LA，用前經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶后減壓升華純化；THF、甲苯用前經(jīng)Na/二苯甲酮回流后蒸出，CH2Cl2經(jīng)CaH2回流后蒸出，用前脫氣；CD2Cl2、CD3Cl，Acros公司，用前儲(chǔ)存于裝有分子篩的瓶中。

郭宏偉，北京65中學(xué)社會(huì)實(shí)踐輔導(dǎo)教師

郭穎志，博士，藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：生物醫(yī)用材料

2 分析與測(cè)試

1H-NMR、13H-NMR譜：Bruker-av 400 MHz核磁共振儀測(cè)定，化學(xué)位移以溶劑峰或溶劑中TMS為內(nèi)標(biāo)。元素分析：ElementarVario EL-III元素分析儀，爐溫950℃，還原管500℃。熔點(diǎn)測(cè)定：XT4A顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀。元素分析：ElementarVario EL-III元素分析儀，爐溫950℃，還原管500℃。凝膠滲透色譜（GPC）：Waters 515/2414/746型號(hào)高效凝膠滲透色譜儀，HR1，HR3，HR4型號(hào)柱，柱溫25℃，THF淋洗劑，流速1.0ml/min，聚苯乙烯標(biāo)樣測(cè)定聚合物分子量及分子量分布。測(cè)定前樣品用CH2Cl2溶解少量聚合物，THF為流動(dòng)相，經(jīng)中性Al2O3柱洗脫純化。

3 基于手性聯(lián)萘二酚及環(huán)己二胺衍生物手性配體的合成

中間體（R）-（+）-3，3′-二醛基-2，2′-二羥基-1，1′-二萘基（A）及（1R，2R）-N-鄰苯二甲?；?1，2-二胺環(huán)己烷（B）為已見報(bào)導(dǎo)的化合物，其合成方法參照文獻(xiàn)進(jìn)行（結(jié)構(gòu)式見圖1），用1H-NMR確定結(jié)構(gòu)。

中間體（1R，2R）-N，N-二甲基-1，2-二胺環(huán)己烷（C）的合成（圖2）：B溶于 CH3CN中，依次加入甲醛水溶液（37％）、NaBH3CN、HOAc，反應(yīng)停止后純化處理得中間產(chǎn)物。將此中間產(chǎn)物及水合肼加入到C2H5OH中，加熱回流后處理產(chǎn)物得淺黃色油狀物（1R，2R）-N，N-二甲基-1，2-二胺環(huán)己烷（C）（產(chǎn)率87％）。1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm） 1.05-1.21 （m， 4H），1.65-1.69 （m， 3H），1.77-1.78 （m， 2H），1.93-2.00 （m， 1H），2.02-2.05（m， 1H），2.24 （s， 6H， NCH3），2.57 （td， J=10.2， 4.1 Hz， 1H）。

中間體（1R，2R）-N，N-二乙基-1，2-二胺環(huán)己烷（D）的合成（圖2）：將B、K2CO3、芐溴溶于CH3CN中，加熱回流。反應(yīng)停之后處理得白色晶體中間產(chǎn)物。將此中間產(chǎn)物及水合肼加入到C2H5OH中，加熱回流后處理產(chǎn)物得白色晶體 （1R，2R）-N，N-二芐基-N’-鄰苯二甲?；?1，2-二胺環(huán)己烷（D）（產(chǎn)率97％）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ（ppm） 1.26-1.43 （m， 3H），1.77-1.80 （m，2H），1.85-1.87 （m， 1H）， 2.12-2.17 （m， 1H），2.21-2.30 （m， 1H）， 3.29-3.40 （m， 1H），3.33 （d，J=13.3 Hz， 2H），3.76 （d，J=13.3 Hz， 2H），7.00-7.05 （m，4H），7.05-7.18 （m， 6H），7.70-7.88 （m， 4H）。

手性配體（E）～（H）的合成：

中間體（A）與兩當(dāng)量的（C）溶于甲苯中，加熱回流后，蒸除大部分溶劑，冷卻后加入CH3OH和NaBH4，反應(yīng)后，旋干溶劑。產(chǎn)物用EtOAc/H2O體系溶解，EtOAc萃取水相，合并有機(jī)相并用飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾、旋干、柱層析純化得淺黃色粉末狀物（E）（產(chǎn)率 85％）。mp 178～180℃；-61.3（c 0.36，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 1.04-1.10 （m，8H），1.58-1.60 （m， 2H），1.67-1.72 （m， 4H），2.12 （s，12H），2.00-2.20 （m， 4H），4.02 （d， J=14 Hz， 2H），4.20 （d， J=13.3 Hz， 2H），6.98-7.01 （m， 2H），7.06（ddd， J=8.1， 6.7， 1.4 Hz， 2H），7.14 （ddd， J=8.1，6.7， 1.4 Hz， 2H），7.54 （s， 2H），7.67 （d， J=7.88 Hz， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 21.21，25.15，25.76，32.10，40.30，51.43，59.03，67.06，117.17，122.88，125.04，125.85，126.81，127.64，127.92，128.41，134.14，155.09；Anal. calcd. C38H50N4O2：C， 76.73； H， 8.47；N， 9.42，F(xiàn)ound：C，76.49； H， 8.85； N， 8.73。

（E）溶于CH3CN中，依次加入37％ 甲醛水溶液、AcOH、NaBH4，反應(yīng)完后，旋干溶劑。產(chǎn)物處理基本同（B），柱層析純化得淺黃色粉末狀物（F）（產(chǎn)率91％）。mp 173～174℃；+96.2 （c 0.34，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 1.03-1.26 （m， 9H），1.70-1.72（m， 6H），1.80-1.96 （m， 3H），2.03 （s， 12H），2.22（s， 6H），2.48-2.58 （m， 4H），3.47 （d， J= 12.9 Hz，2H），4.13 （d， J= 12.9 Hz， 2H），6.99-7.05 （m，4H），7.10 （ddd， J= 8.0， 5.8， 2.2 Hz， 2H），7.53（s， 2H），7.66 （d，J= 8.1 Hz， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 22. 11，24.25，25.94，26.16，38.08，39.42，64.27，64.69，117.85，122.46，125.40，125.48，126.81，127.65，127.85，128.28，128.55，134.36，154.61；Anal. calcd. C40H54N4O2：C， 77.13；H， 8.74； N， 8.99；Found：C， 76.73； H，8.75； N， 8.94。

中間體（A）與兩當(dāng)量的（D）溶于甲苯中，其反應(yīng)過(guò)程與產(chǎn)物處理過(guò)程與（E）基本相似，最后得白色粉末狀物（G）（產(chǎn)率92％）。Mp 129～130℃；+31.8（c 0.32，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm）1.22-1.25 （m， 6H），1.27 （qd， J= 12.3， 3.4 Hz，1H），1.47-1.50 （m， 2H），1.66-1.69 （m， 2H），1.90-1.93 （m， 2H），1.98-2.01 （m， 2H），2.25-2.28 （m，2H），2.37 （td，J= 10.4， 4.0 Hz， 1H），3.34 （d，J = 13.5 Hz， 2H），3.65-3.72 （m， 6H），3.99 （d，J= 13.6 Hz， 1H），7.09-7.20 （m， 26H），7.49 （s，2H），7.72-7.75 （m， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 22. 93，24.98，25.89，32.07，51.19，58.92，62.62，117.25，122.95，124.93，126.05，126.98，127.38，127.56，128.07，128.58，128. 85，129.13，134.28，154.90；Anal. calcd. C62H66N4O2：C， 82.81； H， 7.40；N， 6.23；Found：C， 82.74； H，7.44； N， 6.25。

（H）的合成步驟和方法與（F）基本相同，產(chǎn)率94％。mp 201～203℃；+219.4（c 0.28，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 0.87-1.05 （m，6H），1.17 （qd， J= 12.5， 3.1 Hz， 1H），1.57-1.64 （m，4H），1.83-1.85 （m， 2H），1.94-1.97 （m， 2H），2.08（s， 6H），2.51 （td， J= 11.1， 3.2 Hz， 1H），2.62-2.67（m， 2H），3.17 （d， J= 12.8 Hz， 4H），3.48 （d， J= 13.4 Hz， 2H），3.60 （d， J= 13.5 Hz， 6H），6.72 （t，J= 7.5 Hz， 8H），6.84 （t，J= 7.2 Hz， 4H），7.09-7.19（m， 14H），7.40 （s， 1H），7.69-7.72 （m， 2H），11.44（s， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 23.56，25.11，26.02，38.42，54.25，55.02，58.37，63.44，116.92，122.45，125.22，125.57，126.28，126.91，127.43，127.79，128.13，128.50，130.51，134.53，139.36，154.65；Anal. calcd. C64H70N4O2：C， 82.90；H，7.61； N， 6.04；Found：C， 82.84； H， 7.27；N， 6.02。

4 手性雙鋅金屬絡(luò)合物（complex 1）的合成

惰性環(huán)境下，297.4mg（0.5mmol）手性配體（E）溶于4ml甲苯中，-40℃下將此溶液慢慢滴注到ZnMe2的甲苯溶液中（0.84ml，1.2 M），2 小時(shí)后，反應(yīng)體系緩慢升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。未經(jīng)處理，直接將此溶液于-40℃下滴注到苯酚的甲苯溶液中（2.0 ml，0.5 M），20分鐘后，將此體系置于室溫反應(yīng)12小時(shí)，逐漸產(chǎn)生白色沉淀。抽干溶劑，再次用甲苯洗滌，得白色沉淀376.2 mg（產(chǎn)率 83％）。1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 0.67-0.76 （m， 2H）， 1.06-1.17 （m，8H）， 1.67-1.70 （m， 2H）， 1.77-1.80 （m， 2H）， 1.85-1.88 （m， 2H）， 2.00 （s， 6H）， 2.19-2.23 （m， 2H），2.25-2.42 （m， 4H）， 2.60 （s， 6H）， 6.32-6.82 （m，15H）， 6.99-7.06 （m， 4H）， 7.09-7.11 （m， 2H）， 7.24（s， 2H）， 7.62-7.65 （m， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 21.76， 25.32， 25.35， 32.33， 37.97，45.42， 53.33， 58.71， 69.24， 120.56， 123.07，125.09， 125.15， 127.00， 127.34， 127.82， 129.36，130.21， 136.55， 163.30；Anal. calcd. C56H64N4O5Zn2：C， 67.00；H， 6.43；N， 5.58；Found： C， 66.13；H，6.48； N， 5.55。

5 消旋丙交酯（rac-LA）的立體選擇性聚合

Complex 1引發(fā)催化rac-LA聚合：25℃恒溫浴的反應(yīng)管內(nèi)，3 ml CH2Cl2溶解228.3 mg（2 mmol）rac-LA、18.2 mg（0.02 mmol）complex 1，一段時(shí)間后取樣，1H-NMR測(cè)定轉(zhuǎn)化率，GPC測(cè)定分子量及其分布，當(dāng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到95％以上時(shí)，加入幾滴2％冰醋酸-甲醇溶液停止反應(yīng)。抽干溶劑，再次用少量THF溶解，0℃下加入到甲醇中得白色沉淀，過(guò)濾，真空干燥至恒重。

經(jīng)測(cè)試表征結(jié)果表明，該絡(luò)合物具有多個(gè)手性源：聯(lián)二萘環(huán)、環(huán)己環(huán)、形成NNO配位的金屬Zn原子以及N（CH3）2基團(tuán)與Zn配位后的N原子。-Zn（1）O（1）及-Zn（2）O（2）上的O原子分別與體系多余的苯酚上的H原子形成氫鍵；由于制備方法的差別，1H-NMR芳香區(qū)位移表明只有一分子的PhOH與絡(luò)合物參與氫鍵配位，這可能是導(dǎo)致兩個(gè)芐基H的耦合變化，3.90-3.96 ppm處本應(yīng)等同于3.71ppm 處的dd峰，卻導(dǎo)致峰重疊成為三重峰的原因。

表1為Complex 1為催化劑的聚合結(jié)果，LA轉(zhuǎn)化率隨聚合時(shí)間的增加線性增加，且分子量分布較窄（PDI 1.08～1.32），初步判斷具有活性聚合的特征；所得聚合物微觀結(jié)構(gòu)趨向于異列構(gòu)型（heterotactic，Pr0.61）。

表1　Complex 1a催化rac-LA （CH2Cl2，25℃）聚合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)及其立體選擇性

6 結(jié)論

通過(guò)對(duì)該手性雙鋅金屬催化劑的設(shè)計(jì)、合成、表征等研究，可以得到基本骨架相同的系列手性雙金屬催化劑；通過(guò)引發(fā)催化rac-LA開環(huán)聚合的初步研究表明，該手性雙鋅金屬催化劑能夠達(dá)到rac-LA立體選擇性控制聚合的目的，并體現(xiàn)出金屬催化活性聚合的特征。在此工作的基礎(chǔ)上，將繼續(xù)進(jìn)行該系列手性配體雙金屬絡(luò)合物催化劑的合成和表征，探討對(duì)rac-LA聚合立體選擇性影響、聚合反應(yīng)動(dòng)力學(xué)、立體選擇性控制機(jī)理、立體選擇性最佳反應(yīng)條件及配體結(jié)構(gòu)、所得聚合物物理性能等研究。

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O643.36

A

1674-6708（2015）147-0052-03

李宇泰，北京65中學(xué)社會(huì)實(shí)踐生