三國藥典中別嘌醇及其制劑質量標準的比較分析

田沛霖　顧倩　周震宇　劉華明

（蘇州市食品藥品檢驗所，江蘇蘇州215104）

三國藥典中別嘌醇及其制劑質量標準的比較分析

田沛霖顧倩周震宇劉華明

（蘇州市食品藥品檢驗所，江蘇蘇州215104）

為進一步完善和提高我國別嘌醇及其制劑的質量標準提供參考，比較分析《中國藥典》2010年版、《日本藥局方》16版和《美國藥典》38版中別嘌醇原料藥以及別嘌醇片質量標準的異同，并提出建議，為其更安全地應用于醫(yī)藥行業(yè)提供保障。

別嘌醇及其制劑；藥典；中國；日本；美國；質量標準；比較分析

別嘌醇為次黃嘌呤的異構體，能抑制黃嘌呤氧化酶活性，從而阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物［1］，廣泛應用于治療痛風。近年來，別嘌醇不良反應/事件屢有報道［2-3］，一方面其用藥監(jiān)測和安全使用亟待加強，另一方面其質量標準也需嚴格把關?！吨袊幍洹罚–hP）、《美國藥典》（USP）和《日本藥局方》（JP）的歷代版本對別嘌醇原料藥及其制劑均有收載。本文詳細比較分析了ChP 2010年版、JP 16版和USP 38版（以下分別簡稱ChP 2010、JP 16和USP 38）中別嘌醇原料藥以及別嘌醇片質量標準的異同，并提出建議，為進一步完善和提高我國別嘌醇及其制劑的質量標準提供參考，為其更安全地應用于醫(yī)藥行業(yè)提供保障。

1　別嘌醇原料藥質量標準現(xiàn)狀

ChP 2010、JP 16和USP 38中別嘌醇質量標準綜合比較見表1。三國藥典對別嘌醇分子式、相對分子量、性狀、溶解度等規(guī)定基本一致，但在鑒別、檢查項下的測定內容以及含量測定的方法及限度等方面均有很大的差異。

鑒別項，USP 38僅紅外吸收光譜一項，JP 16增加了紫外光譜，而ChP 2010則在此基礎上，再增一項化學鑒別，即別嘌醇與堿性碘化汞鉀反應，生成黃色沉淀。

表1　三國藥典別嘌醇質量標準比較

檢查項，為與《中國藥典》統(tǒng)一，本文將JP 16“純度”項下的重金屬、砷鹽、有關物質三項以及干燥失重、熾灼殘渣全部歸類為檢查項下；將USP 38中的干燥失重、有關物質、游離肼三項也歸納于此。

通過對比發(fā)現(xiàn)，檢查項中，ChP 2010僅有干燥失重和有關物質兩項，JP 16則在此基礎上還對重金屬、砷鹽、熾灼殘渣有所規(guī)定。而在對原料藥雜質的控制方面，USP 38最為嚴格，其有關物質限定了6種特定雜質，采用高效液相色譜法（HPLC）雜質對照品法，限定色譜柱規(guī)格、柱溫、流速等，并對主峰及各雜質峰的相對保留時間、拖尾因子、限度等均作了明確規(guī)定。該項ChP 2010采用HPLC自身對照法，JP 16則采用薄層色譜法。此外，USP 38還需要采用HPLC檢查游離肼的限度。以正己烷-異丙醇（95∶5）為流動相，色譜條件為：紫外檢測器；檢測波長310 nm；色譜柱：粒徑5 μm氰基柱，規(guī)格為4.0 mm×25 cm；柱溫30℃；流速：1.5 mL/min。該方法需配制定量的苯甲醛溶液及肼溶液組成標準溶液，并按規(guī)定制備供試品溶液及空白溶液。

含量測定項，三國藥典所規(guī)定的限度及檢測方法均不同。ChP 2010采用紫外吸收系數(shù)法，在250 nm波長處測定吸光度，按吸收系數(shù)為571計算，限度最為寬泛，按干燥品計算為97.0%～102.0%；JP 16采用電位滴定法，以0.1 mol/L四甲基氫氧化銨作為滴定液，限度為98.0%～101.0%（按干燥品計算）；USP 38則采用HPLC對照品法，以0.125%磷酸二氫鉀溶液為流動相，色譜條件為：紫外檢測器；檢測波長230 nm；色譜柱：ODS柱，規(guī)格為4.6 mm×25 cm；流速：1.8 mL/min，并對系統(tǒng)適用性進行了嚴格的規(guī)定，其限度要求為98.0%～102.0%（按干燥品計算）。

值得一提的是，在國家藥典委員會公布的ChP 2015增修訂品種目錄［7］中，別嘌醇及其制劑并未在列。這也意味著在2015年12月1日起實施的ChP 2015仍將繼續(xù)執(zhí)行ChP 2010別嘌醇及其制劑的質量標準。

2　別嘌醇片質量標準的比較分析

別嘌醇制劑，ChP 2010和JP 16均收載了一種，即別嘌醇片；而USP 38還增加了一種劑型，即別嘌醇口服混懸劑［6］。本文比較了三國藥典均收載的別嘌醇片的質量標準。

2.1我國藥典別嘌醇片質量標準現(xiàn)狀

ChP 2010與ChP 2005別嘌醇片質量標準的異同點見表2?？梢钥吹?，ChP 2010性狀、溶出度、含量測定等大部分項目未作修訂，其中含量測定的方法同原料藥一致，為紫外吸收系數(shù)法，限度為含別嘌醇應為標示量的93.0%～107.0%。改動較大的一是在鑒別項下增加了紅外吸收光譜一項，要求供試品的紅外光吸收圖譜與對照圖譜（光譜集194圖）一致；二是增加了對有關物質的規(guī)定，采用HPLC自身對照法，取供試品溶液精密稀釋100倍作為對照，2.5倍保留時間；色譜條件為：C18柱，流動相為甲醇-0.125%KH2PO4溶液（20∶80），檢測波長為230 nm；標準規(guī)定為：供試品溶液的色譜圖中若有雜質峰，單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%）；各雜質峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積（1.0%）。

相較于ChP 2005，ChP 2010對別嘌醇片質量標準的限定更為全面嚴格。這也符合ChP 2010的總體特點，即質控項目，尤其是有關物質的控制要求以及紅外光譜在制劑鑒別中的應用等較ChP 2005大幅增加［9］。而ChP 2015中別嘌醇片未作修訂，因此在未來的5年之內，將繼續(xù)執(zhí)行該標準。

2.2JP 16及USP 38別嘌醇片質量標準介紹

JP 16及USP 38中別嘌醇片的質量標準如表3所示，其主要檢測項目基本相同，都包括鑒別、含量均勻度、溶出度、含量測定等項目。但各項又有差異，以下作具體說明。

2.2.1鑒別該項JP 16共有兩個小項。其中鑒別①為紫外光譜，要求供試品溶液在248 nm至252 nm波長范圍內應有最大吸收。鑒別②為薄層色譜，以硅膠GF254薄層板為吸附劑，2-丁酮-氨試液-2-甲氧基乙醇（3∶1∶1）為展開劑，紫外光燈（254 nm）下檢視，供試品所顯斑點應與對照品具有相同的比移值。

USP 38則只有一項鑒別，即紅外吸收光譜，要求經前處理提取的樣品的紅外光吸收圖譜應與對照圖譜一致。

表2　ChP 2010與ChP 2005別嘌醇片檢測項目及標準規(guī)定

2.2.2含量均勻度JP 16規(guī)定別嘌醇片需進行含量均勻度的檢測。按標準配制對照品溶液及供試品溶液后，照含量測定項下方法測定含量，應符合JP 16＜6.02＞［5］的規(guī)定。

USP 38則要求依照USP 38附錄＜905＞［6］的規(guī)定，根據(jù)別嘌醇片的規(guī)格決定進行含量均勻度亦或是重量差異的檢測。

2.2.3溶出度JP 16采用槳法，以水900 mL為溶出介質，轉速為每分鐘50轉，30分鐘取樣，濾膜濾過。用水定量稀釋制成終濃度為11 μg/mL的溶液，作為供試品溶液；同時，配制相同濃度的對照品溶液。照紫外-可見光分光光度法，分別在250 nm波長處測定吸光度，計算溶出度，限度為標示量的80%。

USP 38同樣采用槳法，以0.01 N鹽酸溶液900 mL為溶出介質，轉速為每分鐘75轉，45分鐘取樣，濾過，作為供試品溶液，并制備等濃度的對照品溶液。檢測方法同JP 16，限度為標示量的75%。

2.2.4含量測定JP 16與USP 38規(guī)定的含量限度均為93.0%～107.0%。

JP 16采用紫外對照品法，根據(jù)標準配制規(guī)定濃度的對照品溶液及供試品溶液，在250 nm波長處分別測定吸光度，計算含量。

USP 38則采用HPLC。以0.05 M磷酸二氫銨溶液為流動相，色譜條件為：紫外檢測器；檢測波長254 nm；色譜柱：ODS柱，規(guī)格為4 mm× 30 cm；流速：1.5 mL/min。該方法嚴格規(guī)定了內標溶液、對照品溶液以及供試品溶液的配制步驟及注意事項，并在系統(tǒng)適用性中對主峰及雜質峰的相對保留時間、分離度、以及重復進樣的相對標準偏差（RSD）等提出了明確要求。

3　討論

自1953年第一版藥典問世以來，ChP已經更新至第九個版本，并將于2015年12月1日起正式施行最新的第十版藥典。作為我國保證藥品質量的法典，藥典標準直接反映了我國的藥品發(fā)展水平和質量安全狀況。

原料藥質量與制劑質量直接相關，因此各國都制定了嚴格的標準，對其安全性、有效性及質量控制等方面進行全面的評價［10］。別嘌醇原料藥及其制劑應用廣泛，各國藥典對其均有收載。

通過對比可發(fā)現(xiàn)，我國別嘌醇原料藥的質量標準較美日相比，仍有完善的空間。例如，可參考JP 16，增加熾灼殘渣、重金屬等項目，檢查所引入的無機雜質；含量測定采用的紫外吸收系數(shù)法，雖然操作簡便，但本身所含的雜質等有可能影響實驗結果，因此建議參照日美的標準，采用電位滴定法或HPLC，進一步提高專屬性及精確性。此外，USP 38采用HPLC檢查游離肼的限度，專屬性強，精確度高。而我國藥典對游離肼的檢測多采用比濁法［11］或薄層色譜法［4］，準確性差，因此USP 38該方法對我國藥典方法的補充具有很好的借鑒作用。

制劑方面，三國藥典別嘌醇片的質量標準同樣有不少差異。以溶出度為例，ChP 2010在介質體積、轉速、取樣時間、檢測方法等方面均與日美藥典不同，標準規(guī)定限度也最低（表4）。需要指出的是，別嘌醇片針對的是痛風病患者，其高發(fā)人群為中老年人，胃腸蠕動弱［12］。而ChP溶出度轉速達到每分鐘100轉，已屬于最高級。一般認為，50轉攪拌強度被看作與中老年人胃腸道蠕動強度相當［13］。因此建議考慮到其特殊的生理狀況，采用更適宜的轉速，以更好地模擬體內溶出的實際情況。此外，含量測定也同原料藥一樣，建議參照日美藥典的質量標準加以完善。

表4　三國藥典別嘌醇片溶出度標準規(guī)定比較

當然，不可否定ChP 2010（包括即將問世的ChP 2015）對別嘌醇片質量標準的限定較為全面嚴格，檢測內容科學、規(guī)范、合理。其中，鑒別項中的紅外吸收光譜，使其專屬性更強；紫外鑒別也比JP 16的標準更為嚴格；含量限度的標準規(guī)定與日美藥典保持一致；增加有關物質的檢測，能加強對雜質的控制，進一步保障藥品安全性，從該項指標來看，填補了國外藥典別嘌醇制劑的空白，達到國際先進水平。

值得一提的是，我國別嘌醇原料藥及其制劑標準的完善與提高并非完全照搬國外現(xiàn)成標準，還應符合我國國情，需考慮我國別嘌醇合成工藝、檢驗機構設備條件等各方面因素，綜合定奪，以期更好地滿足國內別嘌醇原料和藥物制劑的發(fā)展需求，為其更安全地應用于醫(yī)藥行業(yè)提供保障。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應信息通報（第57期）：警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹［EB/OL］.（2013-10-18）［2015-06-10］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/93417.html.

［2］吳海雯，王春婷.60例別嘌醇片不良反應/事件報告分析［J］.中國新藥雜志，2013，18（18）：2215-2218.

［3］鄭明節(jié)，湯韌，王春婷.420例別嘌醇不良反應的文獻分析［J］.中國藥物警戒，2014，11（4）：225-228.

［4］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010.

［5］日本藥局方編輯委員會.日本藥局方第十六改正版［S］.東京：日本厚生勞動省，2011.

［6］The U.S.Pharmacopeial Convention.The United States Pharmacopeia 38-The National Formulary 33［S］.Baltimore，MD：United Book Press，Inc.，2015.

［7］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于實施《中華人民共和國藥典》2015年版有關事宜的公告（2015年第105號）［EB/OL］.（2015-07-21）［2015-06-10］.http://www. chp.org.cn/view/ff8080814e238d59014eaf57a082685a？a=f1#.

［8］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）［S］.北京：化學工業(yè)出版社，2005：259.

［9］胡昌勤，程奇蕾，李亞萍.解讀《中國藥典》2010年版化學/抗生素藥品質量標準的變化［J］.齊魯藥事，2011，30（1）：33-37.

［10］趙慧玲.淺談已有國家標準的原料藥的質量控制和管理［J］.中國藥事，2008，22（3）：203-208.

［11］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版第一增補本［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：287.

［12］趙建亮，王素萍.痛風的種類及治療［J］.科技創(chuàng)新導報，2015，12（15）：224-226.

［13］謝沐風.如何科學、客觀地制訂溶出度試驗質量標準［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43（3）：89-98.

Comparison and Analysis of Quality Standard for Allopurinol and Its Preparations in Three National Pharmacopoeias

Tian Peilin，Gu Qian，Zhou Zhenyu，Liu Huaming
（Suzhou Institute for Food and Drug Control，Jiangsu Suzhou 215104，China）

In order to further improve the domestic quality standards for allopurinol and its preparations，the quality standards for allopurinol as crude drug and tablets in ChP 2010，JP 16 and USP 38 were compared and analyzed in this paper.Suggestions were provided for the safe application of the drug in pharmaceutical industry.

Allopurinol and Its Preparations；Pharmacopoeia；China；Japan；United States；Quality Standard；Comparison and Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.008

2015-07-24）

田沛霖，女，碩士，藥師。研究方向：微生物與生化藥學。通訊作者E-mail：ah_leen7468@sina.com