陽(yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)小鼠肝臟CY P3A及腸道首過(guò)效應(yīng)的影響

王永輝　奇錦峰　林梅　孔永紅

（1駐馬店市中心醫(yī)院藥劑科，河南駐馬店463000；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006）

陽(yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)小鼠肝臟CY P3A及腸道首過(guò)效應(yīng)的影響

王永輝1奇錦峰2林梅2孔永紅1

（1駐馬店市中心醫(yī)院藥劑科，河南駐馬店463000；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006）

目的：研究陽(yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)小鼠肝臟CYP3A以及腸道首過(guò)效應(yīng)的影響，以指導(dǎo)臨床精細(xì)用藥。方法：將小鼠分為純水對(duì)照組（10 mL/kg），酮康唑（1.8 mg/kg）、陽(yáng)春砂仁和化橘紅高、低劑量組（30 mL/kg和10 mL/kg）。灌胃給藥2次/d，連續(xù)3 d。以分光光度法測(cè)定血中對(duì)乙酰氨基酚濃度；用超速離心法分離小鼠肝微粒體；分光光度法檢測(cè)微粒體中CYP3A活性。結(jié)果：以紅霉素和氨基比林為底物測(cè)定肝臟CYP3A活性時(shí)，陽(yáng)春砂仁和化橘紅高、低劑量組與純水對(duì)照組之間均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；血中APAP濃度測(cè)定結(jié)果顯示，陽(yáng)春砂仁和化橘紅高、低劑量組顯著高于純水對(duì)照組（P＜0.01或P＜0.05）；P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性測(cè)定結(jié)果顯示，陽(yáng)春砂仁和化橘紅高、低劑量組明顯低于純水對(duì)照組（P＜0.01或P＜0.05）。結(jié)論：陽(yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)小鼠肝臟CYP3A的活性均沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)作用，對(duì)小鼠腸道P-gp活性具有不同程度的抑制作用。

CYP3A；P-糖蛋白；陽(yáng)春砂仁；化橘紅

藥物相互作用（drug-drug interaction，DDI）是合理用藥當(dāng)中非常重要的研究領(lǐng)域之一，DDI有很大一部分原因與人體中的藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。其中，CYP3A4是P450酶系中最重要的成員之一，約占肝臟P450含量的30%，能夠代謝50%以上結(jié)構(gòu)各異、性質(zhì)不同的臨床藥物［1］；P-糖蛋白是由ABCB1基因編碼的ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，在許多化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用［2］。有研究報(bào)告稱(chēng)，葡萄柚通過(guò)抑制腸道CYP3A活性能顯著增加非洛地平的口服生物利用度，從而引起嚴(yán)重的副反應(yīng)［3］。因此，服藥期間的病人，尤其是慢性病患者更應(yīng)該重視藥物之間的相互作用。陽(yáng)春砂仁和化橘紅均屬常用的嶺南道地藥材，化橘紅具有理氣化痰和健胃消食的功效，陽(yáng)春砂仁具有行氣調(diào)味、健脾和胃之功效，是治療飲食積滯方面最為常用的兩種藥物［4-5］?；谝陨显颍狙芯砍跆搅岁?yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)小鼠肝臟CYP3A和腸道P-gp活性的影響，為臨床精細(xì)用藥提供參考。

1　實(shí)驗(yàn)材料

1.1動(dòng)物

NIH小鼠（SPF級(jí)），雌雄各半，體重18～26 g（廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK（粵2008-0020），粵監(jiān)證號(hào)2008A003）。飼養(yǎng)環(huán)境溫度為18～26℃，相對(duì)濕度為30%～70%，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均以鼠專(zhuān)用飼料喂養(yǎng)。

1.2藥品與試劑

陽(yáng)春砂仁（廣州采芝林藥店，經(jīng)鑒定為姜科植物Amomum villosum lour.的果實(shí)），化橘紅（廣州采芝林藥業(yè)連鎖店，經(jīng)鑒定為蕓香科植物Citrus grandis（L.）Osbeck的干燥果皮），分別用純水將50 g藥材煎至200 mL；NADPH（上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：5-81085H-12）；Bradford Protein ASSAY KIT（上海杰美基因醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)：6-3361211-10）；對(duì)乙酰氨基酚（Acetaminophen，APAP，Sigma Chemical，批號(hào)：107H0332）；超微量ATPase測(cè)定試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號(hào)：20100914）；Na3VO4（上海晶純?cè)噭┯邢薰?，批?hào)：19751）；酮康唑（南京白敬宇制藥有限責(zé)任公司，批號(hào)：090102）；其他試劑均為分析純等級(jí)。

1.3儀器

高速冷凍離心機(jī)（Thermo Electron Corporation，Heaeus Biofuge stratos）；G7-953T型組織勻漿機(jī)（As One，HOM，Japan）；恒溫水浴搖床（SWB-2000型，天津奧特塞恩斯儀器有限公司）；T6新世紀(jì)型紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；手動(dòng)連續(xù)分液器（Eppendorf Multipette plus，German）。

2　實(shí)驗(yàn)方法

2.1分組與給藥

將60只小鼠隨機(jī)分為6組，雌雄各半。分別為純水對(duì)照組（10 mL/kg），酮康唑（1.8 mg/kg）、砂仁高、低劑量組（30 mL/kg，10 mL/kg），化橘紅高、低劑量組（30 mL/kg，10 mL/kg）。灌胃給藥2次/d，連續(xù)灌服3 d。最后一次給藥1 h后，所有動(dòng)物灌胃給予APAP（25 mg/kg）水溶液10 mL/kg。APAP給藥1 h后小鼠斷頭取血于干燥離心管中，然后在低溫下迅速打開(kāi)腹腔取出小鼠肝臟和小腸，封裝編號(hào)后儲(chǔ)存于-80℃冰箱備用。血液靜置30 min后離心（2 000×g，5 min），取上清液于1.5 mL離心管中，置-80℃冰箱中保存至測(cè)定。

2.2小鼠血中APAP濃度的測(cè)定

小鼠血清APAP濃度測(cè)定方法依據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行［6］，精密吸取血清0.25 mL，加入10%三氯醋酸1 mL，混勻后離心（10 000×g，5 min）。精密吸取上清液1 mL，加入6 mol/L鹽酸和20%NaNO2溶液各0.25 mL，混勻后靜置5 min使反應(yīng)完全。緩慢加入15%的氨基磺酸溶液0.5 mL，振搖至無(wú)氣泡產(chǎn)生。最后加入10%NaOH溶液1 mL，搖勻放置30 min。以不加APAP的上述混合液作為對(duì)照液調(diào)零，于430 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。APAP標(biāo)準(zhǔn)曲線為：

Y=0.007 5 X+0.002 4（r=0.999 9）。

濃度范圍在0.5～50 μg/mL時(shí)，日內(nèi)精密度為1.45%～2.02%；日間精密度為2.80%～3.64%；重現(xiàn)性為97%～106%。

2.3P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性測(cè)定

準(zhǔn)確稱(chēng)取小腸后，按質(zhì)量體積比（1∶9）加入一定量的生理鹽水，經(jīng)組織勻漿機(jī)迅速研磨后制成10%的腸勻漿。用生理鹽水將制備好的腸勻漿稀釋至原來(lái)的41倍，用于測(cè)定蛋白含量和腸組織中ATPase活性。實(shí)驗(yàn)根據(jù)P-gp在轉(zhuǎn)運(yùn)底物的同時(shí)伴隨ATP的水解，通過(guò)檢測(cè)ATP水解產(chǎn)生的無(wú)機(jī)磷的量來(lái)檢測(cè)P-gp對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。實(shí)驗(yàn)通過(guò)在P-gp偶聯(lián)的ATP酶抑制劑Na3VO4（vanadate）存在和不存在情況下，以供試物誘導(dǎo)無(wú)機(jī)磷生成量之差來(lái)衡量供試物對(duì)P-gp依賴(lài)性的ATPase的激活能力［7］，具體操作按超微量ATP酶試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2.4肝微粒體的制備

小鼠肝微粒體的分離主要依據(jù)文獻(xiàn)進(jìn)行［8］。在低溫環(huán)境下迅速取出肝臟，加入適量的磷酸鹽緩沖液（PBS，pH 7.4），用組織勻漿器將其研磨成勻漿（920 rpm，30 s）。上述勻漿液離心（9 000×g，0℃）10 min后取上清液，加入100 mmol/L CaCl2溶液適量，然后離心（50 000×g，0℃）30 min后棄上清液，加入適量PBS重新混懸，最后再離心（50 000×g，0℃）30 min后棄上清液，所得沉淀物即為肝微粒體，加入PBS重新混懸并分裝后，于-80℃貯存?zhèn)溆谩Ｎ⒘ｓw中的蛋白含量采用Bradford法，以小牛血清標(biāo)準(zhǔn)蛋白作參照，按照試劑盒說(shuō)明書(shū)定量。

2.5肝微粒體中CYP3A的活性測(cè)定

小鼠肝微粒體氨基比林-N-脫甲基酶活性的測(cè)定參照文獻(xiàn)方法［9］進(jìn)行，分別吸取待測(cè)微粒體0.02 mol/L Hepes緩沖液0.5 mL，20 mmol/L氨基比林0.4 mL或0.4 mmol/L紅霉素0.1 mL于同一反應(yīng)管混勻；37℃水浴3 min后加入0.1 mol/L NADPH 0.01 mL，37℃水浴30 min后加入12.5%三氯乙酸1.5 mL終止反應(yīng)，離心（20 000×g，0℃）10 min后取上清液1 mL，加入Nash試劑1 mL于60℃水浴10 min，以不加微粒體的上述反應(yīng)體系為對(duì)照，在412 nm處測(cè)定OD值。依據(jù)甲醛標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算酶活性，其單位以nmol/mg· protein·min表示。甲醛回歸方程為：

Y=0.005 8X-0.043 1（r=0.994 0）。

2.6數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

3　實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1小鼠腸道P-gp活性測(cè)定結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，砂仁高劑量組（30 mL/kg）小鼠血中APAP濃度均顯著低于純水對(duì)照組（P＜0.05）；化橘紅高劑量組（30 mL/kg）和低劑量組（10 mL/kg）小鼠血中APAP濃度也顯著低于純水對(duì)照組，且這種作用具有劑量依賴(lài)性。由此說(shuō)明它具有明顯增強(qiáng)P-gp對(duì)底物APAP的腸道外排作用，進(jìn)而降低APAP的血藥濃度。

3.2小鼠腸道中P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性測(cè)定

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示，砂仁高劑量組（30 mL/kg）和低劑量組（10 mL/kg）小鼠腸道中P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性顯著低于對(duì)照組（P＜0.01）；化橘紅高劑量組（30 mL/kg）和低劑量組（10 mL/kg）小鼠腸道中P-gp關(guān)聯(lián)的ATP酶活性顯著低于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01），且具有劑量依賴(lài)性。

3.3小鼠肝微粒體中CYP3A活性測(cè)定

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，以紅霉素和氨基比林為底物測(cè)定CYP3A活性時(shí)，砂仁和化橘紅高（30 mL/kg）劑量組和低劑量組（10 mL/kg）小鼠肝臟中CYP3A活性與純水對(duì)照組之間不具有顯著性差異（P＞0.05）。

4　分析討論

細(xì)胞色素P450系統(tǒng)的抑制或誘導(dǎo)是代謝性藥物相互作用產(chǎn)生的重要因素，CYP3A4是人體CYP450酶系中最重要的成員之一，主要分布于人體的肝臟和腸道［10］，其生理功能對(duì)應(yīng)于小鼠體內(nèi)的是CYP3A11［11］。本研究顯示陽(yáng)春砂仁和化橘紅高、低劑量組對(duì)小鼠肝臟CYP3A均沒(méi)有抑制或誘導(dǎo)效應(yīng)。

表1　小鼠腸道P-gp活性和P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性測(cè)定結(jié)果（±s，n=10）

表1　小鼠腸道P-gp活性和P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性測(cè)定結(jié)果（±s，n=10）

組別A P A P血藥濃度（μ g / m L）P P純水組2 . 4 5 ± 0 . 2 0酮康唑組4 . 0 2 ± 0 . 5 8 0 . 0 3 7陽(yáng)春砂仁高劑量組3 . 3 0 ± 0 . 2 5 0 . 0 3 5陽(yáng)春砂仁低劑量組4 . 0 1 ± 0 . 2 8 0 . 0 0 5化橘紅高劑量組3 . 2 4 ± 0 . 2 5 0 . 0 4 4化橘紅低劑量組3 . 1 3 ± 0 . 1 7 0 . 0 4 8 P -g p偶聯(lián)的A T P酶活性n m o l / m g · p r o t e i n · h 7 7 . 5 3 ± 2 . 7 2 4 8 . 8 1 ± 5 . 8 1 3 1 . 0 9 ± 4 . 1 2 3 7 . 5 9 ± 3 . 4 9 5 5 . 8 8 ± 6 . 9 6 6 0 . 0 1 ± 5 . 4 3 0 . 0 0 3 0 . 0 0 1 0 . 0 0 1 0 . 0 2 0 0 . 0 2 7

表2　小鼠肝臟CYP3A活性測(cè)定結(jié)果（±s，n=10）

表2　小鼠肝臟CYP3A活性測(cè)定結(jié)果（±s，n=10）

肝臟C Y P 3 A活性n m o l / m g · p r o t e i n · m i n氨基比林P純水組1 . 8 7 ± 0 . 2 7酮康唑組1 . 1 3 ± 0 . 0 5 0 . 0 4 6陽(yáng)春砂仁高劑量組1 . 4 8 ± 0 . 1 5 0 . 1 5 0陽(yáng)春砂仁低劑量組1 . 8 0 ± 0 . 5 0 0 . 4 9 5化橘紅高劑量組1 . 7 8 ± 0 . 4 8 0 . 4 8 3化橘紅低劑量組1 . 9 9 ± 0 . 2 3 0 . 7 9 6組別紅霉素1 . 7 7 ± 0 . 2 4 1 . 1 6 ± 0 . 0 3 1 . 7 1 ± 0 . 0 6 1 . 9 4 ± 0 . 1 5 1 . 5 9 ± 0 . 2 2 1 . 7 5 ± 0 . 3 4 P 0 . 0 3 0 0 . 7 9 7 0 . 5 5 9 0 . 5 9 7 0 . 9 5 6

近年來(lái)，關(guān)于P-gp的測(cè)定方法多種多樣，本研究用酮康唑作為CYP3A及P-gp的抑制劑，以APAP口服給藥后60 min作為比較血藥濃度的共同參考點(diǎn)，與Choo等［12］比較AUC的方法類(lèi)似。同時(shí)本研究通過(guò)測(cè)定P-gp偶聯(lián)的ATP酶活性來(lái)進(jìn)一步研究藥物與P-gp之間的相互關(guān)系，更為深入可靠。大量研究表明，決定口服藥物生物利用度的主要因素是腸道細(xì)胞CYP3A對(duì)已吸收藥物的生物轉(zhuǎn)化作用和腸道細(xì)胞中P-gp對(duì)已吸收藥物的主動(dòng)外排作用［13］，因此測(cè)定陽(yáng)春砂仁和化橘紅對(duì)P-gp活性的影響顯得相當(dāng)必要。

P-gp是ATPase依賴(lài)性的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，許多P-gp的底物或調(diào)控體已被證明能夠抑制或誘導(dǎo)P-gp偶聯(lián)的ATPase活性［14］。當(dāng)供試物在一定濃度范圍內(nèi)能抑制或誘導(dǎo)P-gp偶聯(lián)的ATPase活性時(shí)，可初步認(rèn)定該供試物能直接與P-gp相互作用［15］。本研究通過(guò)比較各給藥組小鼠體內(nèi)探針?biāo)幬顰PAP的濃度，得出陽(yáng)春砂仁和化橘紅均能在一定程度上抑制P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，同時(shí)陽(yáng)春砂仁和化橘紅還能抑制P-gp偶聯(lián)的ATPase活性，由此表明這兩種藥物可能與黃酮類(lèi)物質(zhì)水飛薊素類(lèi)似［14］，通過(guò)結(jié)合P-gp上的ATP酶結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制ATP的能量供應(yīng)，進(jìn)而降低P-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。其中化橘紅對(duì)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)功能和偶聯(lián)ATP酶活性的抑制作用具有劑量依賴(lài)性；陽(yáng)春砂仁高、低劑量組對(duì)P-gp偶聯(lián)ATP酶活性的抑制作用具有劑量依賴(lài)性，對(duì)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)功能的抑制作用沒(méi)有劑量相關(guān)性。

陽(yáng)春砂主要含黃酮類(lèi)成分和揮發(fā)油（乙酸龍腦酯、樟腦、樟烯、檸檬烯等）。化橘紅主要含有揮發(fā)油、柚皮苷、黃酮類(lèi)物質(zhì)和多糖等。本研究?jī)H對(duì)兩種中藥的水提物進(jìn)行研究，但由于中藥成分復(fù)雜，目前還不能明確其中所含的每種單體成分在體內(nèi)的代謝途徑以及它們對(duì)CYP3A4和P-gp功能活性的影響。由于中藥方劑的整體作用，當(dāng)這兩種中藥共煎時(shí)是否對(duì)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)功能協(xié)同產(chǎn)生抑制效應(yīng)還要受到方劑中其他藥物的影響。另外，本研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象為小鼠，其結(jié)果與人體試驗(yàn)結(jié)果是否一致還未可知。因此，今后還將更為深入細(xì)致地進(jìn)行人體試驗(yàn)方面的臨床研究。

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Influence of Amomum Villosum Lour and Exocarpium Citrl Grandis on Liver CYP3A and Intestinal First Pass Effect in Mice

Wang Yonghui1，Qi Jinfeng2，Lin Mei2，Kong Yonghong1
（1 Pharmacy Department of Zhumadian Central Hospital，Henan Zhumadian 463000，China；2 College of Chinese Materia Medica of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangdong Guangzhou 510006）

Objective：To investigate the influence of amomum villosum lour and exocarpium citrl grandis on liver CYP3A and intestinal first pass effect in mice so as to guide the clinical drug use.Methods：The mice were randomly divided into control（pure water，10 mL/kg），ketoconazole（1.8 mg/kg）as well as high（30 mL/kg）and low（10 mL/kg）dose amomum villosum lour and exocarpium citrl grandis groups，and treated with the corresponding drugs by lavage，2 times a day for 3 d.The concentration of acetaminophen in serum was determined by spectrophotometry.The microsome was separated from mouse liver by ultracentrifugation，in which the activity of CYP3A was determined by spectrophotometry.Results：The CYP3Aactivity in liver determined using erythromycin and aminopyrine as the substrates showed no significant difference in high and low dose amomum villosum lour and exocarpium citrl grandis groups and in control group（P＞0.05）.However，the APAP concentrations in high and low dose amomum villosum lour and exocarpium citrl grandis groups were significantly higher，while the activity of P-gp coupled ATPase was significantly lower，than those in control group（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion：Amomum villosum Lour and exocarpium citrl grandis showed no inhibitory or inducing effect on the activity of CYP3A in mouse liver，while showed a certain inhibitory effect on intestinal P-gp activity in mice.

CYP3A；P-glycoprotein；Amomum Villosum Lour；Exocarpium Citrl Grandis

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.12.007

2015-08-24）

王永輝，男，碩士，藥師。研究方向：藥物代謝學(xué)。E-mail：wangyonghui400@163.com

孔永紅，女，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。通訊作者E-mail:kyh1967@126.com