寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能和血清炎癥因子的影響*

黃雪元　張　瑞　趙稼螢陳曉勤　李莎羅　葉　炯　陳　婷

（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海201800）

·研究報告·

寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期肺功能和血清炎癥因子的影響*

黃雪元張瑞趙稼螢△陳曉勤李莎羅葉炯陳婷

（上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海201800）

目的觀察寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯治療老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰濁壅肺證的臨床療效及其對肺功能、血清炎癥因子超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的影響。方法將患者按照隨機數(shù)字表法分為寬胸理肺合三子養(yǎng)親湯組39例，寬胸理肺湯組38例，三子養(yǎng)親湯組40例。各組均在基礎治療的基礎上給予相應中藥治療。7 d為1療程，觀察3組臨床療效及治療前后肺功能、血清hs-CRP、IL-6和TNF-α改善情況。結果1）寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組療效優(yōu)于寬胸理肺湯組與三子養(yǎng)親湯組（P＜0.01或P＜0.05），寬胸理肺湯組亦優(yōu)于三子養(yǎng)親湯組（P＜0.01）。2）寬胸理肺合三子養(yǎng)親湯組能有效改善患者第1秒用力呼氣量（FEV1）后預計值的百分比與FEV1與用力肺活量（FVC）的比值，明顯優(yōu)于寬胸理肺湯組或三子養(yǎng)親湯組（P＜0.05或P＜0.01），寬胸胸理肺湯組與三子養(yǎng)親湯組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3）治療后寬胸理肺合三子養(yǎng)親湯組能顯著降低血清hs-CRP、IL-6和TNF-α水平，與寬胸理肺湯組或三子養(yǎng)親湯組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01），寬胸理肺湯組和三子養(yǎng)親湯組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論在西藥基礎上合用寬胸理肺湯與三子養(yǎng)親湯，能有效抑制全身炎癥反應，降低血清炎癥因子水平，改善肺功能，從而改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期痰濁壅肺證患者的臨床癥狀體征。

寬胸理肺湯三子養(yǎng)親湯慢性阻塞性肺疾病急性加重期中西醫(yī)結合療法血清炎癥因子肺功能

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組以肺部慢性“炎癥”伴有氣流受限為特征的肺部疾病，其反復發(fā)作會影響肺功能，急性加重期（AECOPD）影響患者整體疾病的嚴重程度。目前普遍的認識為AECOPD不僅與氣道炎癥有關，還是一個全身系統(tǒng)性炎癥［1］，主要表現(xiàn)為血液中某些炎癥因子水平升高［2］。白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）這些指標不但可以評估病情嚴重程度，還可以用來預測AECOPD的再次發(fā)作和預后［3］。因此如何對AECOPD患者這些炎癥因子進行抑制是當前眾多學者治療研究的熱點。本研究旨在觀察寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯對老年AECOPD中醫(yī)最常見證型痰濁壅肺證患者肺功能和血清炎癥因子水平的影響，探討其治療作用的可能機制。現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇納入標準：1）符合西醫(yī)AECOPD診斷標準，患者氣流受限程度根據(jù)2013年慢性阻塞性肺疾病全球倡議［4］（GOLD）分為GOLD2級、GOLD3級，能夠完成肺功能檢測，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC%＜70%，F(xiàn)EV1%預計值30%～80%，且病情屬于急性加重期。2）符合痰濁壅肺證的中醫(yī)診斷標準［5］。3）年齡60～80歲。排除標準：1）COPD并發(fā)呼吸衰竭且需要機械通氣者；2）因肺結核、肺部腫瘤、支氣管哮喘、支氣管擴張、肺間質纖維化等原因導致的慢性喘咳患者；3）發(fā)病時有嚴重的心功能不全，肝、腎功能不全，造血系統(tǒng)疾病和精神疾病患者；4）對治療方案中西藥或中藥過敏者；5）正在參加其他臨床試驗者。本研究經上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2臨床資料選取本院2013年11月至2015年5月的門診及住院患者確診為AECOPD并符合中醫(yī)辨證分型患者120例，采用隨機、平行對照方法設計入組，分為寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組、寬胸理肺湯組、三子養(yǎng)親湯組各40例。見表1。本臨床試驗嚴格按照研究方案進行，120例患者中有2例中途退出，1例剔除，共117例完成試驗。寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組39例，寬胸理肺湯組38例，三子養(yǎng)親湯組40例。治療前3組患者在性別、年齡、病程、病情嚴重程度、吸煙指數(shù)、體質量指數(shù)分布差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3治療方法所有納入研究的患者均按照診治指南［6］進行治療。西醫(yī)常規(guī)治療為基礎用藥：吸氧、祛痰、平喘、抗感染、支持治療。在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，三子養(yǎng)親湯組加用：蘇子10 g，萊菔子10 g，白芥子10 g；寬胸理肺湯組加服：麻黃9 g，杏仁12 g，全瓜蔞30 g，薤白12 g，法半夏10 g，橘紅6 g，茯苓15 g，甘草6 g，桃仁10 g，地龍9 g；寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組加用以上兩方聯(lián)合用藥。每日1劑，由本院中藥房煎制，分2次口服，每次200 mL，7 d為1個療程，總共觀察1個療程。

表1　患者的人口學統(tǒng)計及基線特征比較

1.4觀察指標1）癥狀：喘息氣短程度、雙肺啰音情況、咳嗽嚴重程度、痰黏度、痰量、肢體困重、脘腹脹滿、胸悶、納呆。2）肺功能檢測：測定第1秒用力呼氣量（FEV1）占預計值的百分比（FEV1%預計值）及FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC）。3）hs-CRP、IL-6和TNF-α采用化學發(fā)光法檢測。試劑盒購自德國西門子醫(yī)學診斷產品公司，其檢測濃度范圍為hs-CRP 0～10 mg/L、IL-6 0～5.9 pg/mL、TNF-α 0～8.1 pg/mL，治療前后各檢測1次。安全性指標，研究期間收集不良反應發(fā)生情況，監(jiān)測血、尿、糞常規(guī)檢查，肝功能、腎功能、心電圖。以上指標于治療前后分別監(jiān)測。

1.5療效標準中醫(yī)證候療效判定參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］擬定。治愈：臨床癥狀、陽性體征消失或基本消失，證候積分率≥95%。顯效：臨床癥狀、陽性體征有明顯改善，證候積分率≥70%且＜95%。有效：臨床癥狀、體征有好轉，證候積分率≥30%且＜70%。無效：臨床癥狀、陽性體征無改變或加重或減輕不明顯，證候積分率＜30%。

1.6統(tǒng)計學處理進行治療前后的自身對照和組間對照，應用SPSS21.0統(tǒng)計軟件處理。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，非正態(tài)性分布資料均數(shù)用中位數(shù)（四分位間距）〔M（QR）〕表示，采用秩和檢驗。計量資料先進行正態(tài)性檢驗和方差齊性檢驗，滿足要求者用單因素方差分析（One-Way ANOVA）或獨立樣本t檢驗，方差分析如組間差異有統(tǒng)計學意義，則使用最小顯著差數(shù)法（LSD）進行兩組間比較，未滿足要求者用Kruskal-Wallis H秩和檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗。假設檢驗統(tǒng)一使用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1各組治療后療效比較見表2。結果示寬胸理肺合三子養(yǎng)親湯組療效優(yōu)于三子養(yǎng)親湯組及寬胸理肺湯組，寬胸理肺湯組療效優(yōu)于三子養(yǎng)親湯組（P＜0.05或P＜0.01）。

表2　各組患者臨床療效比較（n）

2.2各組治療前后肺功能比較見表3。肺功能FEV1（%）預計值或FEV1/FVC（%）治療前3組間無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），每個指標治療后均較治療前改善（P＜0.01）。治療后寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組改善FEV1（%）、FEV1/FVC（%）明顯優(yōu)于三子養(yǎng)親湯組，亦優(yōu)于寬胸理肺湯組（P＜0.05或P＜0.01），寬胸理肺湯組與三子養(yǎng)親湯組比較有所改善，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3　各組患者治療前后肺功能比較（%，）

表3　各組患者治療前后肺功能比較（%，）

組別時間FEV1predFEV1/FVC寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組治療前57.43±13.8956.32±8.62（n=39）治療后69.56±7.72**△67.21±5.83**△寬胸理肺湯組治療前53.67±13.6754.24±9.72（n=38）治療后67.42±9.8964.12±5.70三子養(yǎng)親湯組治療前52.05±13.7355.27±9.03（n=40）治療后62.26±9.7861.23±6.02

2.3各組治療前后炎癥因子比較見表4。治療前3組患者血清中TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。治療后3組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平較治療前均明顯下降（均P＜0.001）。治療后寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組與寬胸理肺湯組和三子養(yǎng)親湯組比較均下降顯著（P＜0.05或P＜0.01），寬胸理肺湯組與三子養(yǎng)親湯組比較下降顯著（P＜0.01）。

2.4不良反應3組治療過程中生命體征均平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)心、肝、腎等功能損害或其他嚴重并發(fā)癥。寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯不良反應發(fā)生率為5.13%（2/39），其中腹瀉1例，惡心1例；寬胸理肺湯組不良反應發(fā)生率為7.89%（3/38），其中食管反流1例，腹瀉2例；三子養(yǎng)親湯組不良反應發(fā)生率為5.00%（2/40），其中皮疹1例，腹瀉1例。3組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組患者的不良反應均較輕，僅寬胸理肺湯組2例需要對癥處理，其余患者的不良反應均在短時間內消失。

表4　各組患者治療前后炎癥因子比較（）

表4　各組患者治療前后炎癥因子比較（）

TNF-α（pg/mL）IL-6（pg/mL）16.2（15.2，18.2）11.25±2.45 8.8（8.1，9.4）**△6.37±3.25**△17.5（15.8，19.2）12.42±3.76（n=38）治療后35.54±4.23**組別時間hs-CRP（mg/L）寬胸理肺湯合三子養(yǎng)親湯組治療前61.23±2.45（n=39）治療后20.13±4.26**△寬胸理肺湯組治療前59.36±3.26 9.5（9.1，9.8）**7.98±4.12**三子養(yǎng)親湯組治療前16.5（15.3，17.8）11.73±4.2362.18±2.56（n=40）治療后10.8（10.2，11.4）△△9.15±4.73△△47.37±1.76△△

3　討論

既往對于AECOPD的治療重點主要在廣泛抗菌藥物使用上，但抗生素引起的細菌耐藥性和二重感染阻礙了疾病的預后。中醫(yī)藥具有多靶點效應，具抗生素協(xié)同抗炎作用，能改善炎癥反應和肺功能作用。COPD中醫(yī)學歸屬“肺脹”范疇，患者以中老年多見，肺氣虛弱，遷延久病，致肺氣壅阻、痰濁潴留，故臨證以痰濁壅肺證多見。急性發(fā)作期患者咳、痰、喘、炎癥明顯加重，治宜“急則治其標”和“祛邪以安正”，治療上應以理肺、化痰、祛瘀立法。寬胸理肺湯為上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院方邦江教授之經驗名方，由瓜蔞薤白半夏湯、二陳湯、三拗湯三方組成，被臨床證實療效顯著［7-8］，現(xiàn)已為國家中醫(yī)藥管理局診療規(guī)范指南選用方劑。方中重用瓜蔞為君藥，性甘寒開胸滌痰；薤白疏滯散結，通陽宣痹；半夏逐飲降逆，消痞散結；茯苓健脾利濕，淡滲利濕，使?jié)駨男”愣ィ魂惼せ翟餄?，芳香醒脾，理氣化痰，使氣順則痰降，氣化則痰亦化；麻黃配伍杏仁一宣一降，宣肺平喘；“久病則入絡致瘀”，“但去瘀則痰水自消”，佐以桃仁、地龍活血祛瘀平喘；炙甘草調和諸藥而為使。三子養(yǎng)親湯出自《韓氏醫(yī)通》，為治氣滯痰壅之名方，在既往臨床報道中，治療AECOPD療效確定［9］，其鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗炎作用機理已被很多研究所證實［10］。方中白芥子溫肺利氣，快膈消痰使痰化；紫蘇子降氣行痰，止咳平喘使氣順；萊菔子消食導滯，行氣祛痰使食消，三者合用，順氣降逆，化痰消滯?！爸翁抵勿鲆灾螝鉃橄取薄皻忭樚迪薄皻庑醒睢?，寬胸理肺湯與三子養(yǎng)親湯合用，切合痰濁壅肺證的基本病機，治氣治痰之效互補，尤適用于AECOPD痰濁壅肺證。

現(xiàn)代醫(yī)學認為感染是COPD患者加重最主要和最常見的原因，其中最主要是細菌和病毒感染［11］。AECOPD發(fā)病機制與氣道炎癥反應有關，炎癥的生物標志物不僅表現(xiàn)在肺部，在全身血液循環(huán)中也有大量炎癥標志物被檢測出來［2］。血清hs-CRP作為反映全身炎癥狀態(tài)的指標，其變化趨勢與疾病的嚴重程度有一定的相關性，可作為老年AEC0PD急性炎癥組織損傷程度和療效觀察的參數(shù)之一［12］，和肺功能FEV1變化成負相關［13］。IL-6是一種具有多種生物學功能的細胞因子，參與全身炎癥反應且與肺功能的下降密切相關，可用于預測COPD的嚴重程度［3，14］。在AECOPD患者的痰液中和血清中IL-6水平都是升高的，當其濃度增高時，則損傷內皮血管，促進免疫粘附，加速微血栓形成，同時抑制內皮修復，使血管受損加劇，肺損傷加重［15］。TNF-α是目前發(fā)現(xiàn)的由淋巴細胞和巨噬細胞等分泌的炎癥作用較強的細胞因子，TNF-α水平與反映氣流受限程度指標FEV1%pred呈負相關［14，16］。hs-CRP、IL-6、TNF-α水平異?？杉又匮仔苑磻獏⑴cCOPD發(fā)病過程，調節(jié)這些因子的水平，抑制炎癥反應可為AECOPD治療提供新思路。

本研究通過改善臨床癥狀的比較，已經明確了寬胸理肺湯聯(lián)合三子養(yǎng)親湯治療老年AECOPD患者的臨床療效，且其改善炎癥因子水平亦優(yōu)于寬胸理肺湯組和三子養(yǎng)親湯組，寬胸理肺湯組亦優(yōu)于三子養(yǎng)親湯組，與臨床癥狀改善一致。這表明中藥具有抗生素協(xié)同抗炎作用，可以降低炎性細胞因子水平，達到針對AECOPD患者的抗炎作用。

肺功能是診斷COPD的金標準，并常常作為AECOPD治療的重要目標。FEV1（%）預計值、FEV1/FVC（%）下降是診斷AECOPD的主要指標，也是觀察患者臨床療效的可靠指標［17］。本研究結果表明，兩湯聯(lián)合組肺功能較寬胸理肺湯組或三子養(yǎng)親湯組均顯著改善，說明兩湯聯(lián)合改善肺通氣功能較佳。寬胸胸理肺湯組與三子養(yǎng)親湯組比較差異無顯著性意義，分析其原因可能為觀察時間過短肺功能未改善。另外，COPD是公認的異質性疾病，肺功能改善與臨床癥狀改善不一定完全一致，與文獻［18］報道一致。

綜上所述，在西醫(yī)基礎治療基礎上聯(lián)合寬胸理肺湯與三子養(yǎng)親湯可以顯著改善老年AECOPD痰濁壅肺證患者的臨床療效，且安全性高，不良反應小，為中醫(yī)藥治療AECOPD開拓了新的思路。其作用機制可能為下調全身性炎性細胞因子hs-CRP、IL-6、TNF-α的水平，減輕炎癥反應，從而達到改善肺通氣功能的作用。但由于本研究樣本量小，所得結論并不完全可靠，有待設計更為詳細的大樣本研究進一步證實該結果。

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The Effects of Kuanxiong Lifei Decoction Combined with Sanzi Yangqin Decoction on Pulmonary Function and serum Inflammatory Cytokines in Elderly Patients with Acute Exacerbation of Chronic Pul-monary Disease

HUANG Xueyuan，ZHANG Rui，ZHAO Jiaying，et al.
Jiading Hospital of Traditional Chinese Medicine of Shanghai，Shanghai 201800，China

Objective：To evaluate the clinical efficacy of Kuanxiong lifei Decoction combined with Sanzi yangqin Decoction（KXLFD-SZYQD）in treating elderly patients with acute exacerbation of chronic pulmonary disease（AECOPD）in turbid phlegm obstructing lung syndrome，and to observe its effects on the lung function and serum level of in inflammatory cytokines in such cases.Methods：Patients were randomly divided into three groups：39 cases in KXLFD-SZYQD group，38 cases in Kuanxiong lifei Decoction（KXLFD）group，and 40 cases in Sanzi yangqin Decoction（SZYQD）group.The therapeutic course were 7 days.The clinical therapeutic effects，pulmonary function and serum hs-CRP，IL-6，TNF-α results were observed before and after treatment period. Results：1）The effective rates were higher in KXLFD-SZYQD group，showing statistically significant differences than the other two groups（P＜0.05，P＜0.01）.There were also significant differences between KXLFD group and SZYQD group（P＜0.01）.2）FEV1%pred and FEV1/FVC%were better improved in KXLFD-SZYQD group than the other two groups after treatment（P＜0.05，P＜0.01）.There was no statistically significant difference between KXLFD group and SZYQD group（P＞0.05）.（3）Serum hs-CRP，IL-6，TNF-α level statistically significantly decreased than the other two groups after treatment（P＜0.05，P＜0.01）.There was statistically significant difference between KXLFD group and SZYQD group（P＜0.01）.Conclusion：KXLFD-SZYQD combined with westernmedicine therapy shows a definitely clinical effectiveness in the treatment of elderly patients with AECOPD in turbid phlegm obstructing lung syndrome，and its mechanical function may be related to decreasing serum inflammation level and improving lung function in such cases.

Kuanxiong lifei Decoction；Sanzi yangqin Decoction；AECOPD；Integrated traditional Chinese with western medicine treatment；Serum inflammatory factors；Pulmonary Function

R563.9

A

1004-745X（2015）12-2109-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.013

2015-08-11）

上海市嘉定區(qū)科學技術發(fā)展基金項目（No.201125）

（電子郵箱：emerzhao@163.com）