獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析*

周紅梅　金　亮　吳　斌　李延萍

（1.重慶市中醫(yī)院，重慶400021；2.重慶市中醫(yī)特色診療工程技術(shù)中心，重慶400021；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410007）

·研究報告·

獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析*

周紅梅1，3金亮1，3吳斌1，2△李延萍1，2△

（1.重慶市中醫(yī)院，重慶400021；2.重慶市中醫(yī)特色診療工程技術(shù)中心，重慶400021；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410007）

目的采用Meta分析系統(tǒng)評價獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效。方法通過檢索中外數(shù)據(jù)庫獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗文獻(xiàn)（RCT），經(jīng)文獻(xiàn)質(zhì)量評價后，運用RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入文獻(xiàn)數(shù)為9篇，合計病例數(shù)1116例，分為治療組559例與對照組557例。治療組采用獨活寄生湯治療為主。對照組治療方法有關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、非甾體類抗炎藥、軟骨保護(hù)劑。療效評價主要包括VAS（視覺模擬評分法）評分、KSS（膝關(guān)節(jié)協(xié)會評分）評分、Lequesne的骨關(guān)節(jié)炎疼痛功能指數(shù)（Lequene-Mery KOA評分系統(tǒng)）、膝關(guān)節(jié)WOMAC評分、臨床癥狀體征等。納入文獻(xiàn)中，Jadad評分僅1篇達(dá)到4分，僅有1篇文獻(xiàn)采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)按隨機抽簽法，1篇按先后就診順序進(jìn)行隨機分組；未采用隨機雙盲安慰劑對照方法；沒有文獻(xiàn)提及隨機分配方案的隱藏，僅2篇文獻(xiàn)報告了病例脫落情況。9篇文獻(xiàn)均給出組間均衡性統(tǒng)計分析；6篇文獻(xiàn)提及治療過程中不良反應(yīng)情況。治療組總例數(shù)559，有效523例，有效率93.56%；對照組共557例，有效410例，有效率73.61%。進(jìn)一步以不同對照藥物分析發(fā)現(xiàn)，不同西醫(yī)治法組（對照）有效率在60.99%～87.96%之間。異質(zhì)性檢驗（χ2=11.58，P=0.17＞0.1，I2=31%≤50%），數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，以固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。獨活寄生治療組和西藥對照組合并后效應(yīng)量OR=5.44，95%CI［3.68，8.03］；合并后效應(yīng)量的檢驗Z=8.52（P＜0.00001），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。置信區(qū)間落在無效線的右側(cè)，表明獨活寄生湯組的效應(yīng)量大于西醫(yī)對照組。倒漏斗圖散點分布有一定的不對稱性，說明存在一定的發(fā)表偏倚。結(jié)論獨活寄生湯療效優(yōu)于西醫(yī)治療，這可能與采用中西結(jié)合治療有關(guān)，但目前研究存在諸多試驗設(shè)計問題，影響了獨活寄生湯的特色優(yōu)勢發(fā)揮。

骨關(guān)節(jié)炎獨活寄生湯臨床研究Meta分析

骨關(guān)節(jié)炎（OA）嚴(yán)重影響患者身體活動功能和生活質(zhì)量。研究表明，60～75歲人群的OA發(fā)病率高于50%，其給個人、家庭、社會帶來了沉重的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無理想治療方案。骨關(guān)節(jié)炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痹”范疇，獨活寄生湯為治療骨痹的良方之一［3］。筆者對獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效進(jìn)行Meta分析，以期為其治療OA提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)選擇1）納入標(biāo)準(zhǔn)：骨關(guān)節(jié)炎隨機對照試驗文獻(xiàn)；符合2007年中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；治療組予單純獨活寄生湯加減口服，或中西醫(yī)結(jié)合治療；對照組予單純現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療。2）剔除標(biāo)準(zhǔn)：綜述性文獻(xiàn)；動物性實驗研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；中醫(yī)治療骨關(guān)節(jié)炎的非RCT研究；對照組采用中成藥治療；骨關(guān)節(jié)炎理論研究及探討文獻(xiàn)；文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)不詳者。

1.2研究對象數(shù)據(jù)庫包括中文數(shù)據(jù)庫和外文數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫至2015年9月5日。中文文獻(xiàn)檢索清華同方數(shù)據(jù)庫（CNKI，1979/2015）、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP，1989/2015）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（1998/2015），外文文獻(xiàn)檢索PubMed、ISI Web of Science（SCIE）。

1.3研究方法以“獨活寄生湯（Duhuo-Jisheng decoction）”“骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis）”為關(guān)鍵檢索詞檢索已發(fā)表的有關(guān)運用獨活寄生湯加減治療骨關(guān)節(jié)炎的隨機對照試驗文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價由2名評價員對檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取，分歧通過討論解決或由第3人評價。采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版本中Jadad 3項5分制進(jìn)行評價［5］，主要是對隨機方法、分配隱藏、盲法、失訪或退出等情況進(jìn)行評判。Jadad量表滿分為5分，0～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理首先以有效例數(shù)/總例數(shù)×100%來計算兩組的總有效率，然后采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行資料的meta分析。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊應(yīng)用［6］，計數(shù)資料用危險比率（RR），連續(xù)變量采用均數(shù)差（MD）表示治療效應(yīng)，兩者均以效應(yīng)值及其95%可信區(qū)間（CI）表示。當(dāng)meta分析結(jié)果存在異質(zhì)性時（定義為異質(zhì)性檢驗P＜0.1），使用隨機效應(yīng)模型表達(dá)效應(yīng)，反之使用固定效應(yīng)模型來表達(dá)。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果見表1。根據(jù)上述研究方法，共檢出139篇，均為中文，排除數(shù)據(jù)庫中重復(fù)文獻(xiàn)73篇，經(jīng)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要進(jìn)一步排除無關(guān)文獻(xiàn)40篇，對余下的26篇進(jìn)行全文閱讀后，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的17篇（符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者進(jìn)行雙評），最終納入文獻(xiàn)數(shù)為9篇［7-15］，合計病例數(shù)1116例，治療組559例，對照組557例。治療組采用獨活寄生湯治療為主。對照組治療方法有關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、非甾體類抗炎藥、軟骨保護(hù)劑。療效評價主要包括視覺模擬評分法（VAS）評分、美國膝關(guān)節(jié)協(xié)會評分（KSS）、Lequesne的骨關(guān)節(jié)炎疼痛功能指數(shù)［16-17］（Lequene-Mery KOA評分系統(tǒng)）、膝關(guān)節(jié)WOMAC評分［18］、臨床癥狀體征等。

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量見表1。納入的9篇文獻(xiàn)中，Jadad評分僅1篇達(dá)到4分，僅有1篇文獻(xiàn)采用隨機數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)按隨機抽簽法，1篇按先后就診順序進(jìn)行隨機分組；未采用隨機雙盲安慰劑對照方法；沒有文獻(xiàn)提及隨機分配方案的隱藏，僅2篇文獻(xiàn)報告了病例脫落情況。9篇文獻(xiàn)均給出組間均衡性統(tǒng)計分析；6篇文獻(xiàn)提及治療過程中不良反應(yīng)情況。表1為納入文獻(xiàn)匯總。

2.3療效評定方法見表2。所有文獻(xiàn)基本是根據(jù)治療前后患者癥狀、體征、實驗室檢查指標(biāo)及影像學(xué)檢查的變化進(jìn)行綜合評價，且將治療效果分為臨床控制/治愈、顯效、有效/好轉(zhuǎn)、無效4種情況；對無效評定基本一致，即癥狀、體征及實驗室檢查指標(biāo)無明顯改善或惡化，因此，可以對臨床總體療效進(jìn)行Meta分析。

2.4有效率分析見表3。將9篇文獻(xiàn)研究的病例數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二分類計數(shù)資料，臨床控制/治愈、顯效、有效/好轉(zhuǎn)等良性變化統(tǒng)歸為有效，反之則為無效。治療組總例數(shù)559，有效523例，有效率93.56%；對照組共557例，有效410例，有效率73.61%。進(jìn)一步以不同對照藥物分析發(fā)現(xiàn)，不同西醫(yī)治法組（對照）有效率在60.99%～87.96%之間。

表1　納入文獻(xiàn)情況

表2　療效評定

表3　不同對照的有效率（n）

2.5Meta分析結(jié)果見圖1，圖2。1）異質(zhì)性檢驗（χ2= 11.58，P=0.17＞0.1，I2=31%≤50%）：數(shù)據(jù)具有同質(zhì)性，以固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析。獨活寄生治療組和西藥對照組合并后效應(yīng)量OR=5.44，95%CI［3.68，8.03］；合并后效應(yīng)量的檢驗Z=8.52（P＜0.00001），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。置信區(qū)間落在無效線右側(cè)，表明獨活寄生湯組效應(yīng)量大于西醫(yī)對照組。2）“倒漏斗圖”分析：以合并后效應(yīng)量OR為X軸，以O(shè)R對數(shù)值的標(biāo)準(zhǔn)誤為Y軸，根據(jù)這9篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)用ReviewManager5.2繪制“倒漏斗圖”。結(jié)果示，倒漏斗圖散點分布有一定的不對稱性，說明存在一定的發(fā)表偏倚。

圖1　獨活寄生湯加減與西醫(yī)治療骨關(guān)節(jié)炎療效森林圖

圖2　獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎Meta分析倒漏斗圖

3　討論

3.1療效分析Meta分析結(jié)果提示獨活寄生湯治療組和西醫(yī)對照組合并后效應(yīng)量OR=5.44，95%CI［3.68，8.03］；合并后效應(yīng)量的檢驗Z=8.52（P＜0.00001），差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，由圖1可以看出，此次Meta分析中有4條95%CI橫線與無效豎線相交，表明這4篇文獻(xiàn)中治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其余5條95%CI橫線與無效豎線不相交，95%CI的上下限數(shù)值均大于1，落在無效線的右側(cè)，表明這5篇文獻(xiàn)中的治療效果差異有統(tǒng)計學(xué)意義。合并后效應(yīng)量OR的95%CI橫線（即菱形）落在無效豎線的右邊，即獨活寄生湯治療組一側(cè)，表明獨活寄生湯治療組對骨關(guān)節(jié)炎的療效優(yōu)于西醫(yī)對照組。

3.2存在的不足1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一：目前骨關(guān)節(jié)炎的診斷參照1995年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，在9篇文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)采用了其它標(biāo)準(zhǔn)，有1篇文獻(xiàn)未提及所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一會導(dǎo)致納入病例的選擇偏倚。2）試驗設(shè)計不規(guī)范：在9篇文獻(xiàn)中，僅有1篇文獻(xiàn)提到隨機數(shù)字表分組，沒有1篇雙盲安慰劑試驗，2篇文獻(xiàn)有脫落和失訪報告，1篇文獻(xiàn)設(shè)計了隨訪，有1篇文獻(xiàn)未報告分組患者年齡情況，4篇文獻(xiàn)未報告藥物不良反應(yīng)。試驗設(shè)計的缺陷是Jadad評分低的主要原因，僅1篇文獻(xiàn)達(dá)到4分。3）療效評價不統(tǒng)一：在療效綜合評價中，3篇參照了中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則［19］，3篇采用了Lequesne的OA疼痛功能指數(shù)量表評分，3篇采用了中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)［20］，1篇采用了膝關(guān)節(jié)WOMAC量表評分，僅1篇采用了TNF-α、IL-6、MMP-3進(jìn)行療效評價，2篇文獻(xiàn)采用了自擬標(biāo)準(zhǔn)。不同的療效評價標(biāo)準(zhǔn)，尤其是自擬標(biāo)準(zhǔn)對療效評價易產(chǎn)生偏倚。

3.3研究展望科學(xué)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯坎拍塬@得可靠的結(jié)論，為此獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究應(yīng)注意規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)Jadad評分要求，盡量按隨機雙盲對照設(shè)計，并盡可能選擇國際公認(rèn)的療效評價方法進(jìn)行療效評價，如VAS（視覺模擬評分法）、WOMAC量表、Lequesne的OA疼痛功能指數(shù)等方法，同時采用評價骨關(guān)節(jié)炎療效客觀指標(biāo)，如測定TNF-α、IL-6、MMP-3及股四頭肌肌力等。其次應(yīng)重視中醫(yī)特色指標(biāo)，如腰膝酸軟、雙膝冷痛、乏力、舌脈等癥狀與體征觀察。此外，中藥復(fù)方應(yīng)盡量規(guī)范制劑，西藥對照避免選用不同藥物或劑量，以提高不同試驗間可比性。

綜上所述，獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療；但本系統(tǒng)評價中文獻(xiàn)數(shù)量少而質(zhì)量普遍偏低，因此尚需在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床設(shè)計下開展多中心、大樣本、雙盲雙模擬的隨機對照試驗，以全面評價獨活寄生湯治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，為今后骨關(guān)節(jié)炎的診療指南提供建設(shè)性的參考意見。

（作者聲明：周紅梅、金亮并列第一作者；吳斌、李延萍并列通信作者）

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Meta Analysis of the Efficacy of Duhuo Jisheng Decoction on the Treatment of Osteoarthritis

ZHOU Hongmei，JIN Liang，WU Bin，et al.Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital，Chongqing 400021，China

【Abstracrt】Objective：To assess the effectiveness of Duhuo Jisheng Decoction on the treatment of osteoarthritis（OA）.Methods：The randomized controlled trials about the Duhuo Jisheng Decoction in the therapy of OA were searched in the databases in China and abroad，and meta-analyzed with RevMan5.2 statistical software after evaluating the literature by Jadad quality score.Results：There were 9 randomized controlled trials about the Duhuo Jisheng Decoction in the treatment of OA，including 1116 cases：559 cases in the treatment group，557 cases in the control group.The treatment group was treated with Duhuojisheng Decoction Treatment.The control group was treated with intra articular injection，non steroidal anti-inflammatory drugs，and cartilage protective agent.Efficacy evaluation mainly includes VAS score，KSS score，Lequene-Mery KOAscore，WOMAC score，and clinical signs and symptoms.Among the literature，there was only one getting the Jadadscore of 4，only one with random number table method，only one with random lottery，and only one randomly grouped according to the order of sequence. There was no Randomized double blind placebo control method and no reference to random allocation concealment.Only 2 reported shedding case.All the 9 gave the statistical analysis of the equilibrium of groups，and 6 referred to the adverse reactions in the treatment process.The total number of cases in the treatment group was 559，523 cases effective，the effective rate 93.56%，and the control group included 557 cases，410 cases effective，the effective rate 73.61%.Further analysis showed that in different control drugs，western medicine treatmentgroups had different efficiency between 60.99%to 87.96%.Heterogeneity test was（χ2=11.58，P=0.17＞0.1，I2=31%≤50%），and the data was homogeneous and the fixed effect model was analyzed.The total of odd ratio was 5.44，95%CI［3.68，8.03］，the test value for overall effect was 8.52（P＜0.00001）.Differences were statistically significant.The confidence interval fell on the right side of the invalid line，indicating that the effect of Duhuojisheng Decoction group was higher than that of the control group.The distribution of the scattered points in the inverted funnel plot haa a certain asymmetry，showing that there was a certain publication bias.Conclusion：Duhuo Jisheng Decoction has a better effect than Western medicine treatment，which may be associated with the integration of traditional Chinese medicine and western medicine.However，there are many disadvantages of experimental design in current research，which influences the exertion of Duhuo Jisheng Decoction's superiority and characteristic.

Osteoarthritis（OA）；Clinical study；Meta-analysis；Duhuo Jisheng Decoction

R684.3

A

1004-745X（2015）12-2099-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.12.010

2015-09-12）

重慶市科委項目（NO.cstc2013jcyjA10006，cstc2013jcsf10012）；重慶市衛(wèi)計委項目（2012-01-06，2012-01-16）；北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院管理集團(tuán)項目（2013YLJT20）

（電子郵箱：wuubinn@126.com）