參附注射液治療心力衰竭的Meta分析*

羅慧敏何明豐李曠怡張英儉陳景利吳智鑫

（廣州中醫(yī)藥大學附屬佛山市中醫(yī)院，廣東佛山528000）

·研究報告·

參附注射液治療心力衰竭的Meta分析*

羅慧敏何明豐李曠怡張英儉陳景利吳智鑫

（廣州中醫(yī)藥大學附屬佛山市中醫(yī)院，廣東佛山528000）

目的系統(tǒng)評價參附注射液治療心力衰竭患者的臨床療效。方法檢索近3年CHKD期刊全文數(shù)據庫、CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫公開發(fā)表的西藥常規(guī)加參附注射液與單純西藥常規(guī)比較治療心力衰竭的臨床隨機對照試驗，將符合納入標準的試驗納入本次研究，采用Review Mananer5.0軟件對其進行Meta分析。結果共納入25個研究，合計1975例患者。Meta分析結果顯示，西藥常規(guī)加參附注射液治療組和單純西藥常規(guī)治療組在治療心力衰竭有效率差異有統(tǒng)計學意義［OR=3.55，95%CI（2.69，4.69），P＜0.00001］；對改善治療后心臟超聲指標LVEF［WMD=5.78，95%CI（3.86，7.70）］、LVDD［WMD=-1.52，95%CI（-2.43，-0.61）］均有顯著差異（P＜0.01）；對降低心衰患者BNP［WMD=-98.30，95%CI（-143.81，-52.78）］水平有顯著差異（P＜0.00001）。結論本研究采用Meta分析進行統(tǒng)計學處理，結果顯示西藥常規(guī)加參附注射液治療心力衰竭的療效優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療。

參附注射液心力衰竭Meta分析

心力衰竭（心衰）是一種以心室功能不全和神經內分泌激活為特征的臨床綜合征，是心血管疾病中引起死亡的最主要原因［1］。其屬于中醫(yī)學“脫證”“喘證”等范疇，多因元陽不足，而致五臟陽氣虛衰，水濕痰瘀滋生互結而成。參附注射液廣泛應用于心力衰竭的臨床治療。本研究運用循證醫(yī)學的方法，對近3年公開發(fā)表的研究西藥常規(guī)加參附注射液與單純西藥常規(guī)治療心力衰竭臨床療效的文章進行質量評價和分析，以證明中醫(yī)藥治療心力衰竭的有效性。

1　資料與方法

1.1病例選擇

納入標準：以參附注射液為主要干預措施、西醫(yī)常規(guī)治療方法為對照方法治療心力衰竭，并以比較療效為主要目的的臨床隨機對照試驗；病例診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》關于心力衰竭的診斷標準及美國Framingham診斷標準，并按美國心臟病協(xié)會標準進行心功能分級（即NYHA分級）［2］。結果測量指標：綜合療效有效率，血漿腦鈉肽（BNP），以及心臟超聲指標，包括射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末內徑（LVDD）。綜合療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［2］擬定，顯效：心衰基本控制或心功能提高2級以上。有效：心功能提高1級，但不及2級者。無效：心功能提高不足1級者。惡化：心功能惡化1級或1級以上。綜合療效有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。排除標準：研究對象為小兒心力衰竭；研究對象為甲亢性心臟病、貧血性心臟病導致的心力衰竭；治療組在西藥常規(guī)治療基礎上加參附注射液同時合用其他中藥；研究檢索文獻中未列出各項觀察指標的具體數(shù)值；研究試驗為臨床對照試驗而不是隨機對照試驗；綜述、動物實驗、專門的不良反應報道及藥理學、藥代動力學等非臨床試驗。

1.2研究對象

選自2012至2014年CHKD期刊全文數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫和CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫公開發(fā)表的以西藥常規(guī)加參附注射液和單純西藥常規(guī)對照治療心力衰竭的臨床隨機對照研究文獻。

1.3文獻檢索策略

以“參附注射液”、“心力衰竭”為關鍵詞，2012至2014年為限定年限，檢索了CHKD期刊全文數(shù)據庫、萬方數(shù)據庫、CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫，根據檢索結果手工檢索全文。研究資料提取及評價由2名評價員獨立完成，意見不一致時由雙方討論后解決。

1.4文獻質量的評估

由2名作者對查閱所得的文獻進行評估，包括科研設計方法、盲法的采用是否隨機及隨機的質量等。凡文獻中提到“隨機分配受試者”則為隨機對照試驗（RCT），若未提到“隨機分配受試者”則為臨床對照試驗（CCT）。評價者采用Jadad質量記分法嚴格評價所有納入的研究報告。文獻中提到隨機方案，正確地描述了隨機序列的方法計2分；提到“隨機”“隨機分配”“隨機分組”等計1分；如提到使用“雙盲”計1分；正確描述了雙盲方法的計2分；報告了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)計1分。2分及以下屬于低質量研究，3分及以上的研究可認為質量較高。對試驗的質量評價由2名評價人員獨立地進行。

1.5統(tǒng)計分析

采用Review Mananer5.0軟件進行Meta分析。對各項研究結果進行異質性檢驗，若P≤0.05，認為各項研究結果有異質性，選用隨機效應模型（random effect model）。若異質性檢驗結果為P＞0.05時，認為各項研究具有同質性，選用固定效應模型（fixed effect model）計算其合并統(tǒng)計量。分類變量用比值比（OR）作為效應量，連續(xù)變量用加權均數(shù)差值（WMD）表示，兩者都將給出95%可信區(qū)間（CI）。

2　結果

2.1入選文獻設計特征及其質量評價

共檢索到65篇關于參附注射液治療心力衰竭的臨床研究文獻，其中符合標準的RCT文獻25篇［3-27］：1）所選文獻均提到了隨機分配，2篇具體描述了隨機方法；所選文獻均未提到分配方案的隱藏；2）所選文獻均未提到盲法，未交待盲法的實施方法；3）所選文獻均未對失訪、退出病例進行說明，見表1。25篇RCT中，全部采用了綜合療效有效率為主要評價指標之一。心臟超聲指標多采用射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末內徑（LVDD）、每博輸出量（SV）、心臟指數(shù)（CI）、每分輸出量（CO）、二尖瓣血流舒張早期流速/心房收縮期流速（E/A比值）、左室收縮末期內徑（LVSD）等。其中16篇文獻對LVEF進行了評價［3-7，9，11-14，17-18，20-23，25］，5篇對LVDD進行評價［3-4，6，12，18］。此外，有8篇對血漿BNP進行了評價［4-5，7，12，14，17，21-22］，進一步反映心衰患者心功能改善情況。

表1　43篇文獻的研究方法比較

2.2納入臨床研究的療效分析

2.2.1綜合療效有效率25項研究共收集病例1975例，參附注射液組983例，對照治療組992例。25個研究之間具有同質性（χ2=10.08，自由度=24，P=0.99），采用固定效應模型分析，合并效應值OR=3.55，（95%CI）可信區(qū)間為2.69～4.69，P＜0.00001，兩組間治療效果有顯著性差異，提示西藥常規(guī)治療基礎上加參附注射液治療心力衰竭較對照組效果好。見圖1。對該指標的漏斗圖分析顯示左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖2。

圖1　參附注射液治療心力衰竭綜合療效有效率的森林圖

圖2　參附注射液治療心力衰竭綜合療效有效率的漏斗圖

2.2.2心臟超聲指標在入選研究中，16項研究進行了兩組間治療后LVEF的比較，5項研究進行了LVDD的比較。將各項研究數(shù)據合并，其異質性檢驗提示LVEF研究具有異質性（P＜0.05），采用隨機效應模型；LVDD研究具體同質性（P＞0.05），采用固定效應模型。其合并效應值WMD（95%CI）分別為LVEF：5.78（3.86～7.70）、LVDD：-1.52（-2.43～-0.61），2項研究提示參附注射液組和對照組患者心功能改善情況差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），參附注射液有助于改善心力衰竭患者的心功能情況。見圖3，圖4。

2.2.3血漿腦鈉肽（BNP）在入選研究中，8項研究對治療后兩組間BNP的水平進行了比較。合并各項研究數(shù)據，異質性檢驗提示上述各項研究具有異質性（P＜0.05），采用隨機效應模型。合并效應值WMD（95%CI）為-98.30（-143.81～-52.78），提示參附注射液組和對照組心衰患者的BNP水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.00001），參附注射液能有效改善心衰患者心功能情況，降低患者血漿BNP水平。見圖5。

圖3　參附注射液改善心力衰竭患者LVEF的森林圖

圖4　參附注射液改善心力衰竭患者LVDD的森林圖

圖5　參附注射液改善心力衰竭患者BNP水平的森林圖

3　討論

心力衰竭是由于心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。參附注射液主要有效成分為人參皂苷、烏頭原堿等。人參皂苷有明顯的擴張冠狀動脈、強心、增強心肌收縮力、增加心輸出量的作用，從而防止心肌缺血和損傷；可阻滯細胞膜鈣離子通道，減輕心肌鈣負荷，減少心肌損傷，促進細胞修復，有利于改善和糾正心衰的病理生理異常；能減慢心率，降低心肌耗氧量，對心肌缺氧等有良好的保護作用。烏頭原堿不僅能興奮β受體，增強心肌收縮力，尚有興奮α受體作用，增加冠脈血流量和心輸出量以及腎血流量［28］。本次系統(tǒng)評價結果顯示在西藥常規(guī)治療基礎上加參附注射液能更有效地改善心衰患者心功能情況，提高其臨床綜合療效，增加左室射血分數(shù)，減小左室舒張末內徑，降低BNP水平。但本次納入研究的25篇文獻質量評分均為1～2分，其研究仍存在不少的問題，可能對整體研究結論的可靠性產生影響。臨床綜合療效有效率的倒漏斗圖呈不對稱分布，提示本研究納入文獻存在選擇性偏倚的可能性，這可能與陽性結果的論文一般比較容易發(fā)表有關。本研究提示，西藥常規(guī)治療基礎上加參附注射液治療心力衰竭的臨床療效雖優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，但尚需開展更多的高質量隨機對照試驗加以驗證，以進一步準確評價其療效。

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A Meta-analysis of Shenfu Injection on Patients with Heart Failure

LUO Huimin，HE Mingfeng，LI LUO Huimin，HE Mingfe
ng，LI Kuangyi，et al.Emergency Department，F(xiàn)oshan Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangdong，F(xiàn)oshan 528000，China

Objective：To assess the curative effect of Shenfu injection on patients with heart failure.Method：Data was retrieved in clinical randomized controlled trials literature in the periodical full-text database of CHKD，doctor-master degree theses full-text database of CHKD and the database of Wangfang，which included the treatment of patients with heart failure with western medicine plus Shenfu Injection versus simple western medicine.Data analysis was conducted by the Review Mananer5.0.Results：A total of 25 studies（1975 patients）were inclueded.The results of this meta-analysis showed that the curative effect of western medicine plus Shenfu Injection group and the simple western medicine group had significant difference in the patients with heart failure［OR=3.55，95%CI（2.69，4.69），P＜0.00001］，and in improving the after-treated echocardiographic indexes（P＜0.01）：LVEF［WMD=5.78，95%CI（3.86，7.70）］，LVDD［WMD=-1.52，95%CI（-2.43，-0.61）］and reducing the level of BNP［WMD=-98.30，95%CI（-143.81，-52.78）］in patients with heart failure（P＜0.00001）.Conclusion：The result of this meta-analysis shows that the curative effect of the treatment on patients with heart failure with western medicine plus Shenfu Injection is better than simple western medicine.

Shenfu injection；Heart failure；Meta-analysis

R541.6+1

A

1004-745X（2015）10-1717-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.009

2015-03-20）

廣東省中醫(yī)藥局科研課題（20132031）