從黏附分子層面探究心痛方治療急性心肌梗死痰瘀互結(jié)氣郁證的機(jī)制*

范金茹汪艷娟陳彤蔣磊羅瓊王建湘廖建萍劉小瑗

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

·研究報(bào)告·

從黏附分子層面探究心痛方治療急性心肌梗死痰瘀互結(jié)氣郁證的機(jī)制*

范金茹汪艷娟陳彤蔣磊羅瓊王建湘廖建萍劉小瑗

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

目的觀察心痛方治療急性心肌梗死（AMI）的臨床療效并探究其療效機(jī)制。方法將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的AMI痰瘀互結(jié)氣郁證患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。對(duì)照組予以西醫(yī)常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服中藥心痛方。兩組療程均為28 d。觀察兩組中醫(yī)證候積分、臨床療效及血清細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）水平。結(jié)果兩組患者治療后證候積分均下降（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組積分下降幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后實(shí)驗(yàn)組總有效率為85.00%，對(duì)照組總有效率為75.00%。實(shí)驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。治療后兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1水平均下降（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組下降幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.01）。結(jié)論心痛方治療AMI痰瘀互結(jié)氣郁證療效確切，其療效機(jī)制可能是通過(guò)抑制ICAM-1、VCAM-1而減輕炎癥反應(yīng)，減少心肌損傷。

黏附分子心痛方急性心肌梗死痰瘀互結(jié)氣郁證

急性心肌梗死（AMI）作為一種高致死、致殘率的疾病，嚴(yán)重危害人們的健康，而且發(fā)病率有進(jìn)一步增長(zhǎng)的趨勢(shì)［1］。既往有研究證實(shí)在常規(guī)西藥治療的同時(shí)服用中藥能顯著提高療效［2］。本研究擬通過(guò)心痛方治療AMI痰瘀互結(jié)氣郁證的臨床觀察及對(duì)用藥前后患者血清中細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）的影響，觀察心痛方治療AMI的臨床療效，并從ICAM-1、VCAM-1探討心痛方治療AMI的療效機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1病例選擇西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2010年發(fā)布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［3］和國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司胸痹急癥協(xié)作組1995年制定的《胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急癥診療規(guī)范》［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的AMI患者且年齡在40～75歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合以上中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；2）證型不符合痰瘀互結(jié)氣郁證的患者；3）年齡大于75歲或小于40歲的患者；4）有重大肝腎疾病，近期活動(dòng)性出血、重度心肺疾患、嚴(yán)重胃腸疾患、腫瘤及精神疾病患者；5）不宜改動(dòng)或停用當(dāng)前藥物治療的患者；6）對(duì)中藥或多種藥物過(guò)敏者；7）不愿意配合本次研究的患者。

1.2臨床資料本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者40例，病例來(lái)源于2014年1月至2015年1月期間在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)、老干病房住院的患者，將納入對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各20例。實(shí)驗(yàn)組男性10例，女性10例；平均年齡（61.55±2.26）歲；合并高血壓病8例，合并糖尿病2例；實(shí)行溶栓治療4例，PCI治療2例。對(duì)照組男性11例，女性9例；平均年齡（60.75±2.05）歲；合并高血壓病8例，合并糖尿病2例；實(shí)行溶栓治療3例，PCI治療3例。兩組間年齡、性別、合并癥差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組一般資料比較（n）

1.3治療方法對(duì)照組按急性心肌梗死的常規(guī)處理原則，包括絕對(duì)臥床休息、心電監(jiān)護(hù)、上氧、阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、低分子肝素鈉、單硝酸異山梨酯分散片、酒石酸美托洛爾片、阿托伐他汀鈣膠囊、鹽酸貝那普利片等。根據(jù)患者的病情及藥物禁忌等，予以適當(dāng)調(diào)整治療方案。實(shí)驗(yàn)組在上述常規(guī)治療同時(shí)加服心痛方（瓜蔞10 g，柴胡10 g，川芎10 g，桃仁10 g，石菖蒲10 g，蒲黃10 g，郁金10 g，白芥子10 g，九香蟲5 g，甘草5 g）每日1劑，分2次服。另外，根據(jù)病情及患者意愿，部分患者予以溶栓（尿激酶150萬(wàn)U，30 min內(nèi)靜脈滴注）或PCI治療。療程均為28 d。

1.4觀測(cè)指標(biāo)1）中醫(yī)證候積分：按文獻(xiàn)［4］執(zhí)行，記錄治療前后證候積分。2）ICAM-1、VCAM-1檢測(cè)：于治療前后分別抽取患者靜脈血，所有血樣均置于離心機(jī)中離心（3000 r/min，10 min）分離血清，置于-20℃冰箱中保存，標(biāo)本收集齊后分別用ICAM-1、VCAM-1 ELISA試劑盒（武漢貝茵萊生物科技有限公司，批號(hào)：201411）檢測(cè)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)參考《胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急癥診療規(guī)范》［4］。顯效：治療后癥狀體征消失或積分值下降＞2/3。有效：治療后癥狀體征減輕或積分值下降2/ 3～1/3之間。無(wú)效：治療后癥狀體征無(wú)明顯減輕甚至加重或積分值下降不及1/3甚至上升。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，各組計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組AMI患者治療前后中醫(yī)證候積分結(jié)果比較

見表2。兩組治療前證候積分相當(dāng)（P＞0.05）。兩組治療后證候積分均明顯下降（P＜0.01）。與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組治療后積分下降幅度更大（P＜0.05）。

表2　兩組AMI患者治療前后證候積分比較（分，±s）

表2　兩組AMI患者治療前后證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別n治療前治療后實(shí)驗(yàn)組2026.30±0.549.55±1.09*△對(duì)照組2026.10±0.4814.15±0.92*

2.2兩組AMI患者臨床療效比較見表3。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3　兩組AMI患者臨床療效比較（n）

2.3兩組AMI患者黏附分子水平比較見表4。治療前兩組患者血清ICAM-1、VCAM-1水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），治療后均下降（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.01）。

表4　兩組AMI患者治療前后血清黏附分子比較（±s）

表4　兩組AMI患者治療前后血清黏附分子比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

組別時(shí)間ICAM-1（ng/L）VCAM-1（μg/L）實(shí)驗(yàn)組治療前341.85±10.50336.40±12.74（n=20）治療后251.37±4.39*△△246.56±6.74*△△對(duì)照組治療前352.19±9.61343.00±12.05（n=20）治療后299.05±5.40*291.38±7.70*

3　討論

AMI多由冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或內(nèi)膜下出血，管腔內(nèi)血栓形成或動(dòng)脈持久痙攣，使管腔發(fā)生堵塞，致使心肌細(xì)胞缺血壞死而成。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥是AMI的重要病理生理基礎(chǔ)之一，炎癥的激活導(dǎo)致斑塊的破裂與增生，進(jìn)而引發(fā)一系列心肌缺血性表現(xiàn)。而ICAM-1、VCAM-1的高表達(dá)是急性心肌梗死發(fā)生和發(fā)展的重要炎癥免疫學(xué)機(jī)制之一［5］。ICAM-1不僅介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的牢固黏附，促使淋巴細(xì)胞向炎癥部位浸潤(rùn)并釋放多種炎性因子，炎性因子又可進(jìn)一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM-1，從而促使更多的細(xì)胞向炎癥部位遷移，釋放氧自由基等，加重?fù)p傷［6］。VCAM-1亦能選擇性地促進(jìn)單個(gè)核細(xì)胞如單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附作用［7］。黏附分子介導(dǎo)白細(xì)胞黏附增加，可促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定性，使其加快破裂，形成血栓，最終發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛甚至急性心肌梗死。急性心肌梗死發(fā)生時(shí)，白細(xì)胞能通過(guò)缺血組織內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的ICAM-1黏附于內(nèi)皮表面，聚集并且釋放出可溶性介質(zhì)，致使心肌細(xì)小血管堵塞，加劇心肌的損傷［8］。在心梗發(fā)生后，ICAM-1、VCAM-1進(jìn)一步介導(dǎo)白細(xì)胞緊密黏附于血管內(nèi)皮，活化的白細(xì)胞變形并穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞及基膜，進(jìn)一步向局部組織移動(dòng)、聚集并向內(nèi)皮下浸潤(rùn)，從而進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，使病情進(jìn)展［9］。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型心絞痛患者血清可溶性ICAM-1和VCAM-1水平明顯低于不穩(wěn)定型心絞痛及急性心肌梗死患者，據(jù)此推測(cè)黏附分子與冠心病嚴(yán)重程度存在正相關(guān)性［10］。同時(shí)與急性心肌梗死本身病變嚴(yán)重程度也呈正相關(guān)［11］。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)“急性心肌梗死”這一病名，根據(jù)癥狀，現(xiàn)多將其歸于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”“厥心痛”等范圍。對(duì)于其病機(jī)，張仲景首先提出“陽(yáng)微陰弦”，胸部陽(yáng)氣極虛，下焦陰寒內(nèi)盛，陰乘陽(yáng)位，胸陽(yáng)受阻而發(fā)病。其后隨著對(duì)本病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，各代醫(yī)家先后提出“氣滯血瘀”“痰瘀互結(jié)”等理論。

心痛方為臨床驗(yàn)方，根據(jù)“雜病治肝”的理論思想，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，綜前賢之說(shuō)，遵“急則治標(biāo)”原則，以疏肝理氣、豁痰化瘀立法組方，急則治其標(biāo)為主。本方柴胡、瓜蔞共為君藥?！端穆暠静荨吩啤安窈魈禐?、胸脅中痞”?！侗静菝审堋分刑岬讲窈盀a肝火，去心下痰結(jié)熱煩”?？芍窈粌H能疏肝解郁，也有化痰祛瘀之功?！吨貞c堂隨筆》言瓜蔞“舒肝郁，潤(rùn)肝燥，平肝逆，緩肝急之功有獨(dú)擅也”?？梢姽鲜V不但有寬胸豁痰之效，而且能疏肝郁、平肝逆、緩肝急。與柴胡合用，共奏疏肝解郁、豁痰祛瘀之功。川芎、桃仁、蒲黃、郁金共為臣藥。本方川芎桃仁并用，大大增強(qiáng)了行氣活血化瘀之效，然其弊亦顯，恐耗傷陰血。故本方妙用蒲黃，其性甘、平，不僅有收斂止血之效，能防止川芎辛溫耗氣，桃仁傷陰出血，而且還有行血化瘀之功，可加強(qiáng)川芎、桃仁活血祛瘀之效。郁金能活血止痛、行氣開郁。4藥合用，既能行氣活血，祛瘀生新，又不傷陰耗氣。白芥子、石菖蒲溫化痰飲、理氣散結(jié)、通絡(luò)止痛為佐藥，且能達(dá)一般藥不能達(dá)之地，能化一般藥不能化之痰，對(duì)于深阻心脈之痰，非此藥不除。九香蟲理氣止痛，溫腎助陽(yáng)，芳香走竄，能引藥入經(jīng)，為使藥。甘草既能補(bǔ)益心脾之氣養(yǎng)其本，又能緩急止痛治其標(biāo)，還能調(diào)和諸藥，共為使藥。

本臨床研究證實(shí)心痛方治療AMI痰瘀互結(jié)氣郁證療效確切。在西醫(yī)常規(guī)治療的同時(shí)服用心痛方能明顯改善患者癥狀，提高患者生活質(zhì)量。心痛方能降低AMI患者血清ICAM-1、VCAM-1水平，故推測(cè)心痛方治療AMI療效機(jī)制可能是通過(guò)抑制ICAM-1、VCAM-1而減輕炎癥反應(yīng)，減少心肌損傷。

［1］陳偉偉，高潤(rùn)霖，劉力生，等.中國(guó)心血管病報(bào)告2013概要［J］.中國(guó)循環(huán)雜志，2014，7（29）：487-488.

［2］池利民，王利俊.急診溶栓結(jié)合中藥治療急性心肌梗死療效觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志，2013，11（7）：812-813.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南［J］.中華心血管病雜志，2010，38（8）：675.

［4］國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司胸痹急癥協(xié)作組.胸痹心厥（冠心病心肌梗塞）急癥診療規(guī)范［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，1995，4（4）：183-185.

［5］羅林杰，董少紅，姜昕，等.黏附分子及CD40配體與急性心肌梗死的關(guān)系［J］.中國(guó)心血管雜志，2008，13（1）：22-26.

［6］Scaldaferri F，Sans M，Vetrano S，et al.The role of MAPK in governing lymphocyte adhesion to and migration across the microvasculature in inflammatory bowel disease［J］.Eur J Immunol，2009，39（1）：290-300.

［7］張國(guó)良.瑞舒伐他汀鈣對(duì)急性腦梗死患者血清VCAM-1、ICAM-1和PAI-1的影響［J］.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2011，31（8）：722-725.

［8］Lawson C，Wolf S.ICAM-1 signaling in endothelial cells［J］. Pharmacol Rep，2009，61：22-32.

［9］Alcaide P，Auerbach S，Luscinskas FW.Neutrophil recruitment under shear flow：it's all about endothelial cell rings and gaps［J］.Microcirculation，2008，16（1）：43.

［10］Zhao J，Guan JL.Signal transduction by focal adhesion kinase in cancer［J］.Cancer Meta stasis Rev，2009，28（1）：35-49.

［11］王麗，毛齊學(xué).急性心肌梗死患者血清黏附分子與C反應(yīng)蛋白水平變化的關(guān)系［J］.健康之路，2013，12（4）：85.

Discussion on the Therapeutic Mechanism by Detecting the Level of Adhesion Molecules in AMI Patients

FAN Jinru，WANG Yanjuan，CHEN Tong，et al.
The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Hunan，Changsha 410007，China

Objective：To observe the clinical effects of Xintongfang on the treatment of AMI，and discuss the therapeutic mechanism by detecting the level of ICAM-1，VCAM-1 in patients.Methods：40 patients，meeting criteria（phlegm and blood stasis and qi depression）to AMI，were randomly divided into 2 groups：the experimental group and the control group，with 20 cases in each.Conventional western medicine treatment was offered to the control group（chemo-therapy，electrocardiograph monitoring，anti-freezing，antiplatelet aggregation，antimyoardial ischemia，lipid regulation stabilize plapue），conventional western medicine treatment plus Xintongfang to the experimental group.The course of treatment lasted for 28 days.The TCM symptom intergral，post-treatment of the two groups，and test the level of ICAM-1，VCAM-1 were observed.Results：The patients'symptoms declined after treatment.Moreover，it had a remarkable statistical significance（P＜0.01）.Comparing the rang of D-values in pretherapy and post-treatment，the drop of the experimental group was larger than that of the control group，with statistical significance（P＜0.05）.The total effective rate of the experimental group was 85%，better than the control group 75%.There was a statistical significance between the experimental group and the control group（P＜0.05）.The patients′serum level of ICM-1 and VCAM-1 decreased after treatment（P＜0.01）.Comparing the range of D-vale in pretherapy and post-treatment，the experimental group differed from the control group（P＜0.01）.Conclusion：Xintongfang treatment on AMI with phlegm and blood stasis and qi depression each has a curative effect.The therapeutic mechanism of Xintongfang treatment on AMI is probably that it can inhibit ICAM-1 and VCAM-1 to reduce inflammation and myocardial injury.

Adhesion molecules；Xintongfang；AMI；Phlegm and blood stasis and qi depression syndrome

R542.2+2

B

1004-745X（2015）10-1710-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.007

2015-05-07）

湖南省科技廳科研項(xiàng)目（2013sk3094）