39例彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤臨床分析

楊振東肖慧敏劉峰

作者單位：530011　南寧　1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤三區(qū)；515063　汕頭　2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液腫瘤科

臨床經(jīng)驗(yàn)

39例彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤臨床分析

楊振東1肖慧敏1劉峰2

作者單位：530011南寧1廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤三區(qū)；515063汕頭2汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液腫瘤科

目的比較CHOP及CHOEP兩種化療方案治療彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的療效及其毒副反應(yīng)。方法 39例初治DLBCL患者根據(jù)不同化療方案分為CHOP方案組19例，予環(huán)磷酰胺750mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；長(zhǎng)春新堿1.4mg/（m2·d），d1（總量不超過(guò)2 mg）；強(qiáng)的松100mg/d，d1～d5。CHOEP方案組20例在CHOP方案基礎(chǔ)上加用足葉乙甙100mg/（m2·d），d1～d3，比較兩組治療的療效及毒副反應(yīng)。結(jié)果 治療后CHOP組患者獲CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR為78.9%。CHOEP組患者獲CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR為95.0%，兩組完全緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者有效率、毒副反應(yīng)和2年生存率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論 對(duì)于初治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤，CHOEP方案比CHOP方案治療的完全緩解率更高，且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生，不失為一種較好的化療方案。

淋巴瘤；CHOP方案；CHOEP方案；療效；毒副反應(yīng)

彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人中最常見(jiàn)的淋巴瘤，占西方國(guó)家成人非霍奇金淋巴瘤的25%～30%，而發(fā)展中國(guó)家更高一些［1］。該腫瘤屬于中高度惡性的侵襲性淋巴瘤，目前治療仍存在較大困難，其療法主要包括放療、化療、生物治療（CD20單抗）及造血干細(xì)胞移植等。目前化療仍然是我國(guó)彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的最主要治療手段。CHOP方案自上世紀(jì)70年代開(kāi)始用于治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），尤其用于治療DLBCL已近30年，該方案的總有效率為80%～90%，且毒性較低，一直被認(rèn)為是治療DLBCL的“標(biāo)準(zhǔn)方案”［2］，但5年生存率僅為30%～40%，超過(guò)半數(shù)的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥［3，4］，因此努力尋找一種療效更好且低毒性的化療方案成為關(guān)注的課題。本文回顧性分析39例初治彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤患者的臨床資料，比較CHOP及CHOEP化療方案的療效及其毒副反應(yīng)，以期為初治DLBCL患者治療方案的選擇提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2003年1月至2009年1月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院初治且經(jīng)病理及組織化學(xué)檢查并依據(jù)修正歐美淋巴瘤分類(lèi)（Revised European American Lymphoma Classification，REAL）［5］確診的39例DLBCL患者，其臨床資料完整，目前患者仍能跟蹤隨訪。臨床資料收集的內(nèi)容包括Ann Arbor分期［6］、國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）［7］、實(shí)驗(yàn)室檢查（淋巴結(jié)病理及組織化學(xué)檢查、骨髓穿刺、血常規(guī)、肝腎功能、血清乳酸脫氫酶、CD20）、心電圖、胸腹部CT或彩超檢查、治療情況及療效，并對(duì)全部病例進(jìn)行隨訪。根據(jù)不同化療方案將39例患者分為兩組：⑴CHOP方案組19例，其中Ⅰ期+Ⅱ期8例，Ⅲ期+Ⅳ期11例；IPI≤3分10例，＞3分9例。⑵CHOEP方案組20例，其中Ⅰ期+Ⅱ期7例，Ⅲ期+Ⅳ期13例；IPI≤3分9例，＞3分11例。兩組患者化療前全身狀況良好，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖檢查均正常，均無(wú)骨髓侵犯。兩組Ann Arbor分期、IPI等資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具可比性。

1.2治療方法

CHOP組予環(huán)磷酰胺750 mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；長(zhǎng)春新堿1.4 mg/（m2·d），d1（總量不超過(guò)2 mg）；強(qiáng)的松100 mg/d，d1～d5。CHOEP組在CHOP方案基礎(chǔ)上加用足葉乙甙（Vp-16）100mg/（m2·d），d1～d3。兩種方案均以21 d為1個(gè)周期，共進(jìn)行6～8個(gè)周期?；熎陂g監(jiān)測(cè)病灶大小變化、血常規(guī)、肝腎功能，每?jī)蓚€(gè)周期化療后予CT或彩超復(fù)查。

1.3療效評(píng)價(jià)

按WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效［8］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）及進(jìn)展（PD）。有效率（RR）%=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。所有患者均在化療結(jié)束1個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和密切隨訪。生存期從治療日起至死亡或末次隨診日。毒副反應(yīng)按照WHO急性、亞急性不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［9］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法?；颊呱娌捎肒aplan-Meier法進(jìn)行分析，并用log-rank進(jìn)行差異性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

化療后CHOP組獲CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR為78.9%。CHOEP組獲CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR為95.0%。兩組完全緩解率（31.6%vs 75.0%）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.22年生存率

所有病例均隨訪24個(gè)月以上，CHOP組患者2年生存率為47.4%（9/19），其中1例1年內(nèi)死亡；CHOEP組患者2年生存率為55.0%（11/20），其中2例1年內(nèi)死亡。兩組患者死因均為緩解后復(fù)發(fā)并出現(xiàn)耐藥，最終因感染及其他并發(fā)癥致死。兩組患者2年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1　兩組患者化療后生存曲線的比較

2.3毒副反應(yīng)比較

兩組患者化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為血小板減少及粒細(xì)胞減少，CHOP組19例患者中Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)骨髓抑制者2例，占10.5%；CHOEP組中Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)骨髓抑制者4例，占20%。CHOEP方案所致骨髓抑制雖較CHOP方案明顯，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)等毒副反應(yīng)均可耐受，少數(shù)病例出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速及肢端麻木感，但均在短期內(nèi)恢復(fù)正常。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者化療后毒副反應(yīng)的比較（n）

3　討論

彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤屬于中高度惡性的侵襲性淋巴瘤，目前治療上仍存在較大困難，治療方法主要有放療、化療、生物治療（CD20單抗）及造血干細(xì)胞移植等。放射治療在腫瘤治療中具有重要地位，但彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤并不像霍奇金淋巴瘤細(xì)胞沿淋巴結(jié)區(qū)依次轉(zhuǎn)移，而是呈跳躍性播散且有較多淋巴結(jié)外侵犯，這種多中心發(fā)生的傾向使放療在NHL治療方面的價(jià)值極為有限，目前僅作為化療的補(bǔ)充，多用于化療后鞏固及局限期病例的治療。造血干細(xì)胞移植是造血及淋巴系統(tǒng)腫瘤極其重要的一種治療方法，1980年以來(lái)，外周血干細(xì)胞移植逐漸在臨床試驗(yàn)中取得成功［10，11］。國(guó)外有研究表明［12］，對(duì)有預(yù)后不良因素的侵襲性NHL患者，盡早施行大劑量化療加造血干細(xì)胞移植，可提高無(wú)病生存率及總生存率。國(guó)內(nèi)卜慶等［13］采用常規(guī)化療結(jié)合自體造血干細(xì)胞移植治療15例侵襲性NHL患者，取得了較好效果。但造血干細(xì)胞移植對(duì)患者年齡、身體狀況、配型等方面要求較高，且價(jià)格昂貴，因而目前僅用于淋巴瘤復(fù)發(fā)或難治且身體、經(jīng)濟(jì)條件可以承受的患者，其在治療彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

化療仍然是目前彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的重要治療手段。20世紀(jì)70至80年代，一個(gè)多中心的隨機(jī)臨床研究確立了侵襲性NHL化療的金標(biāo)準(zhǔn)［14］，因CHOP方案經(jīng)濟(jì)、容易實(shí)施，自上世紀(jì)70年代以來(lái)曾作為侵襲性NHL，尤其是DLBCL化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，但仍有超過(guò)50%的患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥［3，4］，從而限制了CHOP方案在DLBCL中的臨床應(yīng)用［15］。

以CD20單抗為代表的免疫治療聯(lián)合化療治療B系CD20+侵襲性NHL獲得了巨大成功，已成為里程碑式的標(biāo)志。2003年ASCO會(huì)上，Coiffier等［16］報(bào)道的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)共399例初治患者，用R-CHOP方案（202例，8個(gè)周期，每個(gè)周期用藥1d）和CHOP方案（197例，8個(gè)周期，每3周重復(fù)）治療。結(jié)果前組完全緩解率（76%vs 63%，P=0.004）、1年無(wú)病生存率（69%vs49%，P＜0.001）和總生存率（83%vs 68%，P＜0.01）明顯提高，而臨床相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)明顯增加，已替代CHOP方案成為侵襲性B細(xì)胞性淋巴瘤新的治療標(biāo)準(zhǔn)［17，18］。但由于利妥昔單抗價(jià)格昂貴，國(guó)內(nèi)大多數(shù)患者經(jīng)濟(jì)上難以承受，故應(yīng)用范圍有限。

CHOEP方案，即在CHOP方案的基礎(chǔ)上加用足葉乙甙，該方案引起各國(guó)學(xué)者的興趣。德國(guó)淋巴瘤研究組（DSHNHL）在一項(xiàng)囊括了710例侵襲性NHL患者的試驗(yàn)中比較CHOP-21（3周方案）、CHOP-14（2周方案）、CHOEP-21、CHOEP-14的療效，結(jié)果無(wú)論是完全緩解率，還是5年生存率，CHOEP組均優(yōu)于CHOP組。據(jù)此推薦侵襲性淋巴瘤尤其對(duì)于DLBCL初治患者應(yīng)該優(yōu)先考慮CHOEP方案［19，20］。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究報(bào)道CHOEP方案化療的完全緩解率為87.6%，3年無(wú)病生存率為62%［21］。任振波等［22］比較了CHOP、CHOEP、R-CHOP 3種不同方案治療DLBCL的療效。結(jié)果提示CHOEP、R-CHOP組3年、5年生存率均優(yōu)于CHOP組。足葉乙甙（Vp-16）是半合成的鬼臼毒素，作用于細(xì)胞周期的G2期和S期，可阻止細(xì)胞有絲分裂，直接抑制DNA合成。此外，它還可抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ的活性，形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復(fù)合物，引起DNA斷裂，具有較強(qiáng)的抗癌活性，它對(duì)癌細(xì)胞的抑制有時(shí)間依賴性及劑量依賴性，且與順鉑、阿霉素及長(zhǎng)春花堿酰胺有協(xié)同作用［23］。另有研究表明連續(xù)應(yīng)用Vp-16和地塞米松可逆轉(zhuǎn)由多藥耐藥基因過(guò)表達(dá)產(chǎn)生的耐藥現(xiàn)象，Vp-16單藥治療侵襲性NHL也可取得一定效果，其有效率為36%～58%［24］。在CHOP方案（CTX、ADM、VCR和PDN）的基礎(chǔ)上增加足葉乙甙組成CHOEP方案，其療效明顯提高。

本研究結(jié)果顯示CHOP組和CHOEP組的完全緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CHOP組和CHOEP組有效率、毒副反應(yīng)、2年生存率的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。對(duì)于初治的彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤病例，CHOEP方案與CHOP方案相比，雖然在有效率及2年生存率方面兩組無(wú)差異，但CHOEP方案能獲得較高的完全緩解率，且毒副反應(yīng)不增加，因此是一種較好而安全的治療彌漫大B細(xì)胞性淋巴瘤的化療方案。而且相對(duì)于價(jià)格昂貴的R-CHOP方案而言，CHOEP方案價(jià)格低廉，對(duì)支持治療的要求相對(duì)較低，更適合我國(guó)國(guó)情和基層單位推廣應(yīng)用。

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［2015-07-27收稿］［2015-08-28修回］［編輯阮萃才］

R733.4

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.10