淺析青霉素

張杰

摘 要：本文主要談一下青霉素的誕生與發(fā)展，它的功能、副作用及注意事項(xiàng)。20世紀(jì)40年代以前，人類(lèi)一直未能掌握一種能高效治療細(xì)菌性感染且副作用小的藥物。當(dāng)時(shí)若某人患了肺結(jié)核，那么就意味著此人不久就會(huì)離開(kāi)人世。為了改變這種局面，科研人員進(jìn)行了長(zhǎng)期探索。

關(guān)鍵詞：青霉素；青霉素的功能； 青霉素的制備；青霉素副作用

1928年英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明首先發(fā)現(xiàn)了世界上第一種抗生素—青霉素，亞歷山大·弗萊明由于一次幸運(yùn)的過(guò)失而發(fā)現(xiàn)了青霉素。但由于當(dāng)時(shí)技術(shù)不夠先進(jìn)，認(rèn)識(shí)不夠深刻，F(xiàn)leming并沒(méi)有把青霉素單獨(dú)分離出來(lái)。1929年，弗萊明發(fā)表了他的研究成果，遺憾的是，這篇論文發(fā)表后一直沒(méi)有受到科學(xué)界的重視。

1938年，德國(guó)化學(xué)家恩斯特錢(qián)恩在舊書(shū)堆里看到了弗萊明的那篇論文，于是開(kāi)始做提純實(shí)驗(yàn)。弗洛里和錢(qián)恩在1940年用青霉素重新做了實(shí)驗(yàn)。他們給8只小鼠注射了致死劑量的鏈球菌，然后給其中的4只用青霉素治療。幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，只有那4只用青霉素治療過(guò)的小鼠還健康活著。此后一系列臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)了青霉素對(duì)鏈球菌、白喉?xiàng)U菌等多種細(xì)菌感染的療效。青霉素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細(xì)胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌細(xì)胞壁的合成發(fā)生障礙，導(dǎo)致病菌溶解死亡，而人和動(dòng)物的細(xì)胞則沒(méi)有細(xì)胞壁。1940年冬，錢(qián)恩提煉出了一點(diǎn)點(diǎn)青霉素，這雖然是一個(gè)重大突破，但離臨床應(yīng)用還差得很遠(yuǎn)。1941年，青霉素提純的接力棒傳到了澳大利亞病理學(xué)家瓦爾特弗洛里的手中。在美國(guó)軍方的協(xié)助下，弗洛里在飛行員外出執(zhí)行任務(wù)時(shí)從各國(guó)機(jī)場(chǎng)帶回來(lái)的泥土中分離出菌種，使青霉素的產(chǎn)量從每立方厘米2單位提高到了40單位。

1941年前后英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德？弗洛里與生物化學(xué)家錢(qián)恩實(shí)現(xiàn)對(duì)青霉素的分離與純化，并發(fā)現(xiàn)其對(duì)傳染病的療效，但是青霉素會(huì)使個(gè)別人發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，所以在應(yīng)用前必須做皮試。所用的抗生素大多數(shù)是從微生物培養(yǎng)液中提取的，有些抗生素已能人工合成。由于不同種類(lèi)的抗生素的化學(xué)成分不一，因此它們對(duì)微生物的作用機(jī)理也很不相同，有些抑制蛋白質(zhì)的合成，有些抑制核酸的合成，有些則抑制細(xì)胞壁的合成。

到了1943年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方法。當(dāng)時(shí)英國(guó)和美國(guó)正在和納粹德國(guó)交戰(zhàn)。這種新的藥物對(duì)控制傷口感染非常有效。1943年10月，弗洛里和美國(guó)軍方簽訂了首批青霉素生產(chǎn)合同。青霉素在二戰(zhàn)末期橫空出世，迅速扭轉(zhuǎn)了盟國(guó)的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后，青霉素更得到了廣泛應(yīng)用，拯救了數(shù)以千萬(wàn)人的生命。

1945年，英國(guó)化學(xué)家霍奇金（D.C.Hodgkin）用X射線(xiàn)衍射法測(cè)出了青霉素的分子結(jié)構(gòu)。

1944年9月5日，中國(guó)第一批國(guó)產(chǎn)青霉素誕生，揭開(kāi)了中國(guó)生產(chǎn)抗生素的歷史。截至2001年年底，中國(guó)的青霉素年產(chǎn)量已占世界青霉素年總產(chǎn)量的60%，居世界首位。

一、青霉素主要功能

青霉素是一種高效、低毒、臨床應(yīng)用廣泛的重要抗生素。它的研制成功大大增強(qiáng)了人類(lèi)抵抗細(xì)菌性感染的能力，帶動(dòng)了抗生素家族的誕生。它的出現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了用抗生素治療疾病的新紀(jì)元。通過(guò)數(shù)十年的完善，青霉素針劑和口服青霉素已能分別治療肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、白喉、炭疽等病。繼青霉素之后，鏈霉素、氯霉素、土霉素、四環(huán)素等抗生素不斷產(chǎn)生，增強(qiáng)了人類(lèi)治療傳染性疾病的能力。但與此同時(shí)，部分病菌的抗藥性也在逐漸增強(qiáng)。為了解決這一問(wèn)題，科研人員目前正在開(kāi)發(fā)藥效更強(qiáng)的抗生素，探索如何阻止病菌獲得抵抗基因，并以植物為原料開(kāi)發(fā)抗菌類(lèi)藥物。

它不能耐受耐藥菌株（如耐藥金葡）所產(chǎn)生的酶，易被其破壞，且其抗菌譜較窄，主要對(duì)革蘭青霉素氏陽(yáng)性菌有效。青霉素G有鉀鹽、鈉鹽之分，鉀鹽不僅不能直接靜注，靜脈滴注時(shí)，也要仔細(xì)計(jì)算鉀離子量，以免注入人體形成高血鉀而抑制心臟功能，造成死亡。青霉素類(lèi)抗生素的毒性很小，由于β-內(nèi)酰胺類(lèi)作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，而人類(lèi)只有細(xì)胞膜無(wú)細(xì)胞壁，故對(duì)人類(lèi)的毒性較小，除能引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)外，在一般用量下，其毒性不甚明顯。

使用該品必須先做皮內(nèi)試驗(yàn)。青霉素過(guò)敏試驗(yàn)包括皮膚試驗(yàn)方法（簡(jiǎn)稱(chēng)青霉素皮試）及體外試驗(yàn)方法，其中以皮內(nèi)注射較準(zhǔn)確。皮試本身也有一定的危險(xiǎn)性，約有25%的過(guò)敏性休克死亡的病人死于皮試。所以皮試或注射給藥時(shí)都應(yīng)作好充分的搶救準(zhǔn)備。在換用不同批號(hào)青霉素時(shí)，也需重作皮試。

二、青霉素制備方法

1、天然青霉素

青霉素G生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個(gè)步驟。①菌種發(fā)酵：將產(chǎn)黃青霉菌接種到固體培養(yǎng)基上，在25℃下培養(yǎng)7～10天，即可得青霉菌孢子培養(yǎng)物。用無(wú)菌水將孢子制成懸浮液接種到種子罐內(nèi)已滅菌的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣、攪拌，在27℃下培養(yǎng)24～28h，然后將種子培養(yǎng)液接種到發(fā)酵罐已滅菌的含有苯乙酸前體的培養(yǎng)基中，通入無(wú)菌空氣，攪拌，在27℃下培養(yǎng)7天。在發(fā)酵過(guò)程中需補(bǔ)入苯乙酸前體及適量的培養(yǎng)基。②提取精制：將青霉素發(fā)酵液冷卻，過(guò)濾。濾液在pH2～2.5的條件下，于萃取機(jī)內(nèi)用醋酸丁酯進(jìn)行多級(jí)逆流萃取，得到丁酯萃取液，轉(zhuǎn)入pH7.0～7.2的緩沖液中，然后再轉(zhuǎn)入丁酯中，將此丁酯萃取液經(jīng)活性炭脫色，加入成鹽劑，經(jīng)共沸蒸餾即可得青霉素G鉀鹽。青霉素G鈉鹽是將青霉素G鉀鹽通過(guò)離子交換樹(shù)脂（鈉型）而制得。

2、半合成青霉素

以6APA為中間體與多種化學(xué)合成有機(jī)酸進(jìn)行?；磻?yīng)，可制得各種類(lèi)型的半合成青霉素。6APA是利用微生物產(chǎn)生的青霉素?；噶呀馇嗝顾谿或V而得到。酶反應(yīng)一般在40～50℃、pH8～10的條件下進(jìn)行；酶固相化技術(shù)已應(yīng)用于6APA生產(chǎn)，簡(jiǎn)化了裂解工藝過(guò)程。6APA也可從青霉素G用化學(xué)法來(lái)裂解制得，但成本較高。

三、青霉素藥理藥效

青霉素類(lèi)抗生素是β-內(nèi)酰胺類(lèi)中一大類(lèi)抗生素的總稱(chēng)，由于β-內(nèi)酰胺類(lèi)作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，而人類(lèi)只有細(xì)胞膜無(wú)細(xì)胞壁，青霉素類(lèi)抗生素的毒性很小，是化療指數(shù)最大的抗生素。但其青霉素類(lèi)抗生素常見(jiàn)的過(guò)敏反應(yīng)在各種藥物中居首位，發(fā)生率最高可達(dá)5%～10% ，為皮膚反應(yīng) ，表現(xiàn)皮疹、血管性水腫，最嚴(yán)重者為過(guò)敏性休克，多在注射后數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生，癥狀為呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強(qiáng)直，最后驚厥，搶救不及時(shí)可造成死亡。

四、青霉素聯(lián)合反應(yīng)

1 .青霉素不可與同類(lèi)抗生素聯(lián)用

2. 青霉素不可與磺胺類(lèi)藥物和四環(huán)素類(lèi)藥物聯(lián)合使用用

3. 青霉素不可與氨基糖苷類(lèi)藥物混合輸液

五、青霉素適應(yīng)癥

青霉素用于敏感菌或敏感病原體所致的感染。溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內(nèi)膜炎、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。梭狀芽孢桿菌引起的破傷風(fēng)和氣性壞疽等。

參考文獻(xiàn)：

[1]青霉素 摩貝化合物百科2017-04-23

[2]青霉素的現(xiàn)狀與發(fā)展中國(guó)論文網(wǎng) 2014-05-12