茚達特羅替代治療激素耐藥型慢性阻塞性肺疾病患者療效觀察

廣東省佛山市順德區(qū)樂從醫(yī)院（528315）林群 黃少敏 陳穎

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流非可逆受限為基本特征的疾病。在COPD的治療全程管理中，既往比較重視發(fā)作期的治療，穩(wěn)定期的不治療和不規(guī)范治療使患者病情逐漸加重，肺功能受損，生存質(zhì)量下降，反復(fù)住院率升高，醫(yī)療費用的增加，使得人們關(guān)注慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期的治療[1]。積極控制患者癥狀、改善肺功能一直是COPD治療的首要目標(biāo)。2014年GOLD指南推薦：吸入激素或福莫特羅和沙美特羅等長效β2-受體激動劑(LABA)聯(lián)合使用噻托溴銨等長效抗膽堿藥(LAMA)一直是中重度COPD患者緩解癥狀的主要藥物[2]，然而仍有少數(shù)患者應(yīng)用上述藥物后癥狀緩解不明顯， 尤其是對吸入激素明顯耐藥患者， 臨床治療效果不理想， 而新型超長效β2-受體激動劑——茚達特羅(indacater01)具有獨特的分子結(jié)構(gòu)， 這使茚達特羅與脂筏具有更強的親和力和更高的內(nèi)在活性，因此較沙美特羅有更快的起效速度，更大的舒張效應(yīng)[3][4]。能快速、持久、穩(wěn)定控制COPD患者的氣喘癥狀、改善其肺功能，已成為COPD治療的一個理想的新選擇。因此本臨床觀察對中重度、重度通氣功能障礙穩(wěn)定期患者，以單藥茚達特羅替代沙美特羅氟替卡松聯(lián)合噻托溴銨治療，觀察兩組患者藥物吸入12周后的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 兩組共60例，其中男45例，女 15例；年齡 50～78 歲，平均 68歲。 按 2014 年GOLD指南診斷標(biāo)準(zhǔn)符合慢性阻塞性肺疾病C、D類患者；用藥前全部進行肺功能檢查，均為中重度通氣功能障礙，支氣管舒張試驗陰性。 合并冠心病16例，肺心病 25 例。

1.2 治療方法 治療組(A組)用茚達特羅 150 ug，1 次／d ； 聯(lián)合噻托溴銨 18 ng，1次／d ；對照組（B組）使用沙美特羅氟替卡松250ug/50ug， 2次/d聯(lián)合噻托溴銨 18 ng，1次／d ；均維持原心臟疾病用藥方案。

1.3 觀察指標(biāo) 肺功能檢查在用藥前和用藥后12周對所有患者分別進行測試，觀察第 1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和進行 COPD評估測試（CAT評分）。

1.4 統(tǒng)計方法 運用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行分析， 組間數(shù)據(jù)的檢驗采用t 檢驗。P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

60例患者肺功能檢測指標(biāo)提示，使用茚達特羅組與沙美特羅氟替卡松組在用藥后12周后的FEV1、和進行 COPD評估測試（CAT評分）均有差異性改變，有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），用力肺活量（FVC）無統(tǒng)計學(xué)差異性改變，見附表。使用茚達特羅組的患者呼吸困難及生活質(zhì)量均有不同程度的改善， 在沒有表面激素吸入的情況下，12周內(nèi)均無急性加重，均無急救藥物使用，無合并癥的加重。

3 討論

雖然類固醇吸入劑對COPD患者沒有生存的影響，多個臨床數(shù)據(jù)[5]及生存分析均表明吸入糖皮質(zhì)激素和安慰劑組之間無顯著差異， 但因吸入類固醇的患者使急性加重的可能性顯著減少，同時改善了FEV1，提高了患者的生活質(zhì)量，減少了他們的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此在中重度COPD穩(wěn)定期治療中起到了重要的作用。

臨床上90%以上的中重度COPD患者吸入激素后通氣功能得到改善，但仍有約1%～8%的中重度COPD患者，即使吸入大量糖皮質(zhì)激素治療后，F(xiàn)EV1及CAT評分均未有明顯改善，我們稱為激素耐藥型COPD。對吸入激素耐藥型COPD目前尚無統(tǒng)一的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)。既往研究[6]認(rèn)為激素耐藥型COPD的存在可能與糖皮質(zhì)激素受體表達減少， 繼而導(dǎo)致某些細(xì)胞因子如: TNFα and CXCL8釋放減少有關(guān)， 這些皮質(zhì)類固醇阻力在很大程度上是來自于失活的組蛋白去乙酰酶2(HDAC2)， 這是糖皮質(zhì)激素受體至關(guān)重要的轉(zhuǎn)化抑制活動介導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素的抗炎作用； 在治療方面外源性谷胱甘肽的應(yīng)用對扭轉(zhuǎn)激素耐藥有一定的作用[7]； 盡管激素耐藥型COPD很少，仍為臨床工作提出了嚴(yán)重的治療和管理問題。

本觀察性研究主要針對霧化激素不敏感和耐藥的患者，在使用茚達特羅替代霧化激素后，結(jié)果顯示聯(lián)合噻托溴銨后患者有良好的治療效果。其原因可能有：茚達特羅是一種新型超長效β2-受體激動劑，該藥因具有區(qū)別于現(xiàn)有的LABA的分子結(jié)構(gòu)，具有親脂性強的特征。茚達特羅與沙美特羅脂水分配系數(shù)相當(dāng)，有相似的親脂性，但茚達特羅與脂筏的親和力是沙美特羅的2倍[3]。茚達特羅是β2-受體的部分激動劑，接近于完全激動劑，其內(nèi)在活性高于沙美特[4]。受體選擇性強，同時具有抗炎、起效迅速、作用持久和更低的受體減敏效應(yīng)[8][9]。

附表 60例中重度COPD患者用藥后12周肺功能及指標(biāo)變化情況

本組臨床觀察發(fā)現(xiàn)用茚達特羅聯(lián)合噻托溴銨后患者良好的治療效果，用藥前和用藥后的FEV1、CAT評分均有明顯改善（p ＜0.05），與其他臨床研究相似[10][11]。FVC治療前后未見明顯變化，可能是由于中重度通氣功能障礙患者氣道膠原含量顯著增加、瘢痕形成、氣道重塑、肺泡破壞等，導(dǎo)致氣道阻塞更加嚴(yán)重且可逆性更少的原因。但是通氣功能的改善和CAT評分的下降，尤其是胸悶、氣喘等癥狀改善尤其明顯，而這些方面是患者生活質(zhì)量的具體表現(xiàn)。 因此對于中重度通氣功能障礙的 COPD除了通過肺功能通氣功能指標(biāo)評估其療效外， CAT評分也值得嘗試。

本臨床觀察的患者部分合并有不同類型的心臟病，遵循 2014年GOLD指南維持原用藥方案，無疾病加重，可能與茚達特羅對β2-受體選擇性強，對β1-受體受體的微弱選擇性相關(guān)[12][13]。

綜上所述， 茚達特羅應(yīng)用于中重度COPD 患者，同樣能改善該類患者的肺功能和CAT評分，特別是改善呼吸困難癥狀，提高生活質(zhì)量；同時對有心臟合并癥的患者用藥也相對安全，但仍需要更大樣本的研究為臨床提供可循證的醫(yī)學(xué)依據(jù)。