組織T細(xì)胞因子4、P糖蛋白和抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義

楊偉　金田野　劉峰　孫政

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院胃腸外科，廣東廣州510180

組織T細(xì)胞因子4、P糖蛋白和抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義

楊偉金田野劉峰孫政▲

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院胃腸外科，廣東廣州510180

目的探討組織T細(xì)胞因子4（TCF-4）、P糖蛋白（P-gp）和抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl（Bcl-xl）在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床病理特征的關(guān)系。方法選取廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院2013年1～12月100例手術(shù)切除結(jié)直腸癌組織及距病灶10 cm以上的正常組織，應(yīng)用免疫組化的方法，分別檢測(cè)TCF-4、P-gp和Bcl-xl蛋白在結(jié)直腸癌組織及正常組織的表達(dá)，并分析其與臨床病理的關(guān)系。結(jié)果TCF-4、P-gp和Bcl-xl在結(jié)直腸癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為85%、67%和84%，明顯高于正常黏膜組織（9%、2%、7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；結(jié)直腸癌組織中TCF-4、P-gp，Bcl-xl三者間表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.301、0.581、0.390，P＜0.01）。結(jié)直腸癌組織中TCF-4和Bcl-xl陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤組織的分化程度呈正相關(guān)（r=0.390，P＜0.01），結(jié)直腸癌組織中TCF-4、P-gp，Bcl-xl陽(yáng)性表達(dá)與患者年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)類型之間無(wú)明顯相關(guān)（P＞0.05），與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期有關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論結(jié)直腸癌組織中TCF-4、P-gp和Bcl-xl的表達(dá)與浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、TNM分期及復(fù)發(fā)密切相關(guān)，可作為判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后的指標(biāo)，P-gp和Bcl-xl在結(jié)直腸癌中的多藥耐藥機(jī)制可能與Wnt/β-Catenin-TCF信號(hào)通路TCF-4有關(guān)。

結(jié)直腸癌；組織T細(xì)胞因子4；P糖蛋白；抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl

結(jié)直腸癌（colorectal cancer）是近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外嚴(yán)重危害人類生命的惡性腫瘤之一［1］，其發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢(shì)，目前主要采取手術(shù)和放療、化療為主的綜合性治療［2］，化療是進(jìn)展期結(jié)直腸癌治療的重要臨床措施，而化療的最大障礙是結(jié)直腸癌細(xì)胞的多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）。由于結(jié)直腸癌細(xì)胞的MDR，是導(dǎo)致結(jié)直腸癌治療失敗的關(guān)鍵原因［3］。多種機(jī)制參與介導(dǎo)了腫瘤MDR的產(chǎn)生［4］，但MDR具體機(jī)制仍未明確，其中Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路是研究的熱點(diǎn)［5］，但有關(guān)Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)通路中轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件TCF對(duì)結(jié)直腸癌多藥耐藥相關(guān)基因的調(diào)控作用鮮有研究報(bào)道。本研究擬通過(guò)免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)CRC組織T細(xì)胞因子4（T cell factor 4，TCF-4）、P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl）的表達(dá)情況，并結(jié)合臨床資料分析其與臨床病理特征的關(guān)系，探討TCF-4、P-gp、Bcl-xl在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展、MDR的作用及其相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選擇廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院2013年1～12月外科手術(shù)切除并有完整臨床治療的結(jié)直腸癌患者100例，所選病例術(shù)前均未接受化療、放療或者其他針對(duì)腫瘤的治療。所有臨床標(biāo)本的使用均征得患者知情同意并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后用于實(shí)驗(yàn)。其中男56例，女44例，年齡28～82歲，平均（64.3±0.1）歲；結(jié)腸癌64例，直腸癌36例；按WHO病理分級(jí)：高分化15例，中分化68例，低分化17例；按UICC標(biāo)準(zhǔn)行TNM標(biāo)準(zhǔn)臨床分期：A期5例，B期33例，C期33例，D期29例。另外取其相配對(duì)癌旁10 cm正常黏膜組織作為對(duì)照。

1.2方法

TCF-4、P-gp、Bcl-xl免疫組織化學(xué)染色采用鏈霉素-生物素過(guò)氧化物酶（SP）染色法，嚴(yán)格按說(shuō)明書操。TCF-4、P-gp、Bcl-xl單克隆抗體為即用型工作液，用已知陽(yáng)性切片做陽(yáng)性對(duì)照，用PBS做陰性對(duì)照。TCF-4、P-gp、Bcl-xl單克隆抗體、SP試劑盒及DAB顯色試劑盒，以上材料均購(gòu)買于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司。

1.3判斷標(biāo)準(zhǔn)

TCF-4蛋白在石蠟中陽(yáng)性染色主要定位于細(xì)胞漿及細(xì)胞核，呈現(xiàn)棕黃色顆粒，Bcl-xl、P-gp蛋白在石蠟中陽(yáng)性染色主要定位于細(xì)胞膜和/或細(xì)胞漿。根據(jù)腫瘤細(xì)胞顯色的比例及染色強(qiáng)度。以陽(yáng)性細(xì)胞率評(píng)分：計(jì)數(shù)10個(gè)高倍視野，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜5%為0分，5%～25%為1分，＞25%～50%為2分，＞50%～75%為3分，＞75%為4分。以顯色程度評(píng)分：淡黃色為1分；黃色為2分；棕黃色為3分。兩項(xiàng)結(jié)果相加＜2分為陰性（-），2～3分為弱陽(yáng)性（+），4～5分為中度陽(yáng)性（++），6～7分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。其中+～+++為陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩獨(dú)立樣本的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。相關(guān)性采用Spearman相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 TCF-4、P-gp、Bcl-xl在結(jié)直腸癌及正常組織的表達(dá)

TCF-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)主要定位于細(xì)胞漿及細(xì)胞核，以細(xì)胞核為主，呈現(xiàn)棕黃色顆粒（圖1）；Bcl-xl、P-gp蛋白陽(yáng)性表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜和/或細(xì)胞漿，呈現(xiàn)棕黃色顆粒（圖2～3）。

圖1　組織T細(xì)胞因子4在組織中的陽(yáng)性表達(dá)（SP，200×）

圖2　P糖蛋白在組織中的陽(yáng)性表達(dá)（SP，200×）

圖3　抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-xl在組織中的陽(yáng)性表達(dá)（SP，200×）

結(jié)直腸癌組織中TCF-4、P-gp、Bcl-xl陽(yáng)性表達(dá)率分別為：85%（85/100）、67%（67/100）、84%（84/100），而在癌旁正常組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為：9%（9/ 100）、2%（2/100）、7%（7/100），癌組織顯著高于正常組織，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=115.937、93.484、119.548，P＜0.01）。

2.2結(jié)直腸癌組織TCF-4、P-gp、Bcl-xl表達(dá)的相關(guān)性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示：TCF-4與P-gp、Bcl-xl表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.301、0.581，P＜0.01）；P-gp、Bcl-xl表達(dá)呈正相關(guān)（r=0.390，P＜0.01）

2.3結(jié)直腸癌組織TCF-4、P-gp、Bcl-xl的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

TCF-4、P-gp及Bcl-xl在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與患者發(fā)病年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤部位、腫瘤大小無(wú)明顯關(guān)系（P＞0.05）；但與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)腫瘤者及TNM分期有關(guān)（P＜0.05）；不同分化程度的P-gp表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不同分化程度的TCF-4、Bcl-xl表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　結(jié)直腸癌組織TCF-4、P-gp、Bcl-xl的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系［n（%）］

3　討論

TCF-4是Wnt/β-catenin-TCF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。Wnt通路對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)、分化的調(diào)控，是通過(guò)其核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子TCF激活一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)現(xiàn)的［6］。本研究發(fā)現(xiàn)TCF-4在結(jié)直腸癌中的表達(dá)率明顯高于正常黏膜組織；TCF-4在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)有關(guān)（P＜0.05），而且TCF-4陽(yáng)性表達(dá)率隨腫瘤浸潤(rùn)深度增加、分化程度增高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)而增高，這說(shuō)明TCF-4蛋白表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，腫瘤分期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，組織分化越差可能預(yù)后也越差。李春艷等［7］研究發(fā)現(xiàn)TCF-4高表達(dá)與NSCLC的分化密切相關(guān)。有的研究認(rèn)為TCF-4的表達(dá)與浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)有密切相關(guān)［8］。然而楊連赫［9］研究表明TCF-4蛋白的表達(dá)情況與患者的TNM分期顯著相關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，這可能與研究樣本量少、檢測(cè)手段的標(biāo)準(zhǔn)化不足有關(guān)。Potocnik等［10］研究表明Wnt通路是通過(guò)TCF-4激活MDR基因轉(zhuǎn)錄多藥耐藥蛋白實(shí)現(xiàn)，從而導(dǎo)致多藥耐藥。因此，TCF-4在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程中起至關(guān)重要的作用，與結(jié)直腸癌的發(fā)生、預(yù)后相關(guān)。

P-gp是由MDRI基因編碼、具有能量依賴性藥泵功能，與藥物結(jié)合，同時(shí)在其核酸結(jié)合位點(diǎn)上結(jié)合，水解后所釋放的能量使藥物泵出細(xì)胞外，同時(shí)使藥物在細(xì)胞內(nèi)再分布，使藥物聚集于與藥物作用無(wú)關(guān)的細(xì)胞器內(nèi)，從而產(chǎn)生耐藥［11］。本研究發(fā)現(xiàn)P-gp在結(jié)直腸癌中的表達(dá)率明顯高于正常黏膜組織；P-gp在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)；表明P-gp參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及MDR的產(chǎn)生。P-gp在結(jié)直腸癌組織中伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者高表達(dá)；腫瘤侵犯程度越深、P-gp陽(yáng)性表達(dá)率越高；術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)者P-gp蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比未復(fù)發(fā)者高。黎騁［12］研究表明P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度有關(guān)。然而葉正龍等［13］研究表明P-gp表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分化程度無(wú)關(guān)。也有研究認(rèn)為：P-gp表達(dá)與TNM臨床分期有關(guān)［14］。陳曉耕等［15］證實(shí)了P-gp的表達(dá)與腫瘤組織分化程度有關(guān)，分化程度越高，陽(yáng)性表達(dá)率越低；而Nooter等［16］研究卻得出了相反的結(jié)論；因此，有關(guān)P-gp的表達(dá)情況尚需進(jìn)一步深入研究探討。由此可見(jiàn)P-gp不宜用作判斷腫瘤惡性程度的指標(biāo)，其表達(dá)可能具有個(gè)體差異性。因此化療前檢測(cè)P-gp可有效預(yù)防盲目用藥同時(shí)需根據(jù)P-gp動(dòng)態(tài)變化適當(dāng)調(diào)整化療藥物的使用，以免引起繼發(fā)耐藥。

Bcl-xl是Bcl-2家族的凋亡抑制基因，Bcl-xl可通過(guò)其分子表面的“疏水口袋”與含有BH3的促凋亡蛋白結(jié)合從而拮抗后者促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。此外Bcl-xl還可與Apaf-1、caspase-9形成復(fù)合物而抑制caspase-9等的激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要凋亡相關(guān)蛋白質(zhì)的溶解并抑制細(xì)胞凋亡［17-18］。Konishi等［19］研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌中hRFI過(guò)表達(dá)可以通過(guò)上調(diào)NF-κB活性的途徑使Bcl-xl表達(dá)上調(diào)，從而抵抗5-FU誘導(dǎo)的線粒體凋亡通路。本研究發(fā)現(xiàn)Bcl-xl在結(jié)直腸癌中的表達(dá)率明顯高于正常組織；與Bcl-xl在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)與患者腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期及腫瘤復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)有相關(guān)性，而且Bcl-xl陽(yáng)性表達(dá)率隨腫瘤分化程度增高、浸潤(rùn)深度增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)而增高，而與其他臨床病理特征無(wú)關(guān)，這說(shuō)明Bcl-xl蛋白表達(dá)增強(qiáng)時(shí)，腫瘤分期越晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多，可能預(yù)后也越差，這與文獻(xiàn)報(bào)道的研究基本相符合［20］。然而有研究表明，與腫瘤的浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況無(wú)關(guān)［21］。本研究表明分化程度差、浸潤(rùn)較深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者腫瘤復(fù)發(fā)者，Bcl-xl蛋白表達(dá)陽(yáng)性率較高。因此本研究認(rèn)為Bcl-xl可作為反映結(jié)直腸癌惡性生物學(xué)行為及預(yù)后的潛在標(biāo)志物，提示Bcl-xl在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，測(cè)定結(jié)直腸癌組織中Bcl-xl的表達(dá)可能對(duì)判斷預(yù)后有一定幫助。

本研究結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌組織TCF-4、P-gp、Bcl-xl三者間表達(dá)呈正相關(guān)。Wang等［22］在大腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，P-gp的表達(dá)受β-catenin/TCF的調(diào)節(jié)，并且這種調(diào)節(jié)是通過(guò)TCF-4激活P-gp啟動(dòng)子而實(shí)現(xiàn)的。細(xì)胞質(zhì)內(nèi)由于β-catenin的積聚而進(jìn)入核內(nèi)與TCF-4形成激活復(fù)合體，再進(jìn)一步激活TCF-4的下游靶基因，并使其表達(dá)增強(qiáng)，結(jié)果P-gp分泌增加；抗凋亡抑制基因Bcl-xl表達(dá)上調(diào)，參與抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)降低了結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，使細(xì)胞凋亡減少，細(xì)胞增殖失控，導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移及MDR，有研究表明P-gp與Bcl-xl呈正相關(guān)［21］，與本研究相一致，提示P-gp和Bcl-xl在結(jié)直腸癌中的高表達(dá)可能是協(xié)同導(dǎo)致MDR。

綜上所述，深入研究TCF-4、P-gp、Bcl-xl三者之間作用調(diào)控機(jī)制及其相互之間的關(guān)系，對(duì)揭示結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展及MDR有重要意義；聯(lián)合檢測(cè)TCF-4、P-gp和Bcl-xl不但有望成為結(jié)直腸癌的早期診斷和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)，而且為結(jié)直腸癌臨床上的靶點(diǎn)治療提供新的依據(jù)和思路，為不同患者制訂個(gè)體化治療方案，為評(píng)估化療方案的療效提供理論依據(jù)。

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Expression and clinical significance of T cell factor 4，P-glycoprotein and Bcl B-cell lymphoma-extra large-xl in colorectal cancer

YANG WeijinTIAN YeLIU FengSUN Zheng▲
Department of Gastrointestinal Surgery，Guangzhou First People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangdong Province，Guangzhou510180，China

Objective To investigate the expressions of T cell factor 4（TCF-4），P-glycoprotein（P-gp），and B-cell lymphoma-extra large（Bcl-xl）and their relationship with clinical pathological characteristic in tissues of colorectal cancer.Methods From January to December 2013，in Guangzhou First People's Hospital Affiliated to Guangzhou Medical University，TCF-4，P-gp and Bcl-xl expression were assessed by immunohistochemistry in paraffin samples from 100 colorectal cancer specimens and normal colorectal mucosa specimens（more than 10cm away from the cancerous lesions）.Relationships among TCF-4 expression，P-gp expression，Bcl-xl expression and clinicopathological characteristics were analyzed.Results Expression rate of TCF-4，P-gp and Bcl-xl in colorectal cancer specimens were 85%，67%and 84%，these were higher higher than those in normal colorectal mucosa（9%，2%，7%），the differences were statistically significant（P＜0.05）.The expressions of TCF-4，P-gp and Bcl-xl in cancerous tissues were positively correlated with each other（r=0.301，0.581，0.390，P＜0.01）.The expressions of TCF-4 and Bcl-xl in cancerous tissues were positively correlated with the differentiation of tumor（r=0.390，P＜0.01），the expressions of TCF-4，P-gp and Bcl-xl were no significantly correlated with the age，the gender，tumor sides，tumor location，histological types（P＞0.05），but they were significantly correlated with depth of invasion，lymph node metastasis，tumor metastasis，TNM stage，tumor recurrence（P＜0.05）.Conclusion TCF-4，P-gp and Bcl-xl are overexpressed in colorectal cancer and correlated with tumor invasion，lymph node metastasis tumor metastasis，TNM stage，tumor recurrence，and they can be used as prognostic factors in patients with colorectal cancer.In the multidrug resistance mechanism of colorectal cancer，P-gp and Bcl-xl may connect with TCF-4 of Wnt/β-Catenin-TCF signal pathways.

Colorectal cancer；T cell factor 4；P-glycoprotein；B-cell lymphoma-extra large

R735.3

A

1673-7210（2015）12（b）-0075-05

2015-08-13本文編輯：蘇暢）

廣東省社會(huì)發(fā)展領(lǐng)域科技計(jì)劃項(xiàng)目（93077）?！?/p>