血栓標(biāo)志物對惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)評估效果

趙小軍，魏娟，王建云

血栓標(biāo)志物對惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)評估效果

趙小軍，魏娟，王建云

（西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西西安710038）

目的探討血栓標(biāo)志物對惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)評估效果。方法選取2013年1月-2014年12月該院新確診的491例惡性腫瘤患者為研究對象，以3個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）分為VTE組（29例）和非VTE組（462例），比較兩組患者、不同臨床分期患者、不同靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)分層患者的血漿D-二聚體（D-D）水平、凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：A）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ：A）、血管性血友病因子抗原含量（vWF：Ag）、血栓前體蛋白（TpP）、抗凝血酶活性（AT：A）、蛋白C活性（PC：A）、蛋白S活性（PS：A）。采用受試者工作特征（ROC）曲線及Logistic多因素回歸分析各血栓標(biāo)志物水平對患者發(fā)生VTE的預(yù)測效果。結(jié)果VTE組的D-D、FⅧ：A、vWF：Ag、TpP顯著高于非VTE組，而AT：A、PC：A、PS：A顯著低于非VTE組（P＜0.05），且隨著臨床分期和靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)層級的增高，該現(xiàn)象更加嚴(yán)重。D-D的ROC曲線下面積最大，為0.918，最佳陽性閾值是1 501.6 ng/ml，此時(shí)敏感性、特異性、Youden指數(shù)分別是0.966、0.773和0.738。Logistic多因素回歸分析結(jié)果表明手術(shù)、化療、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估和D-D水平是患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。結(jié)論除了D-D以外的其他血栓標(biāo)志物對惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)評估效果不甚理想，惡性腫瘤患者血漿D -D水平明顯升高，且與惡性腫瘤的分期和血栓風(fēng)險(xiǎn)分層相關(guān)，對患者初診3個(gè)月內(nèi)的VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值很高，值得臨床推廣應(yīng)用。

生物學(xué)標(biāo)記；靜脈血栓栓塞癥；D-二聚體；腫瘤

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE），是惡性腫瘤患者常見的合并癥之一，同時(shí)也是患者的一個(gè)主要死因，并且在惡性腫瘤發(fā)展的全部階段均有可能發(fā)生VTE，故靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測一直是臨床的研究重點(diǎn)，在早期準(zhǔn)確篩選出具有VTE高危傾向的患者，以此進(jìn)行重點(diǎn)防治，對改善疾病的預(yù)后有重要意義［1］。2008年KHORANA等［2］建立一個(gè)預(yù)測惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的評估模型，通過評分高低來預(yù)測VTE的風(fēng)險(xiǎn)，有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，此后各學(xué)者不斷對該模型進(jìn)行拓展，加入血栓標(biāo)志物的水平來提高預(yù)測效能，但結(jié)論尚未得到國際上的公認(rèn)，且以往研究主要針對白種人，其結(jié)論在我國是否合適仍然不得而知。本研究通過檢測并分析惡性腫瘤患者的多個(gè)血栓標(biāo)志物水平，旨在探討這些標(biāo)志物水平對患者發(fā)生靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效果，為臨床的早期防治提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2013年1月-2014年12月期間西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的491例惡性腫瘤患者為研究對象。作為觀察組，其中男282例，女209例；年齡30～81歲，平均（54.6±15.1）歲；初診時(shí)處于Ⅰ～Ⅱ期者288例，Ⅲ～Ⅳ期者203例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為在本院新確診的惡性腫瘤患者，且均經(jīng)過病理檢確認(rèn)；②預(yù)期壽命＞3個(gè)月；③患者的臨床資料完整，對本研究知情同意，且均配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月發(fā)生血管栓塞或持續(xù)應(yīng)用肝素、維生素K拮抗劑等影響凝血功能的藥物；②近3個(gè)月內(nèi)未接受化療，近1個(gè)月內(nèi)未接受手術(shù)和放療；③近1周內(nèi)有嚴(yán)重的全身感染；④合并心、肝、腎等臟器功能不全或家族性易栓癥。根據(jù)第7版美國癌癥聯(lián)合委員會和2009年國際抗癌聯(lián)盟制定的標(biāo)準(zhǔn)對所有患者進(jìn)行臨床分期。

1.2檢測方法

所有患者在接受抗腫瘤治療前抽取肘靜脈血5 ml，以3.2%枸櫞酸鈉進(jìn)行抗凝處置，在2 h內(nèi)送檢，離心后取上層血漿，采用AQT90 FLEX快速免疫分析儀測定血漿的D-二聚體（D-D）水平，采用法國STAGO全自動血液凝固儀測定凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：A）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ：A）、血管性血友病因子抗原含量（vWF：Ag）、血栓前體蛋白（TpP）等反映凝血系統(tǒng)的指標(biāo)水平，以及抗凝血酶活性（AT：A）、蛋白C活性（PC：A）、蛋白S活性（PS：A）等反映抗凝系統(tǒng)的指標(biāo)水平。

1.3風(fēng)險(xiǎn)評估

采用KHORANA等［2］制定的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型對所有患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評分，評分項(xiàng)目包括惡性腫瘤的類型（胃癌、胰腺癌和高級別膠質(zhì)瘤等極高危腫瘤記2分，淋巴瘤、肺癌、膽囊癌、睪丸癌、婦科腫瘤等高危腫瘤記1分，其余腫瘤記0分）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（＞110×109/L記1分，否則記0分）、血紅蛋白（＜100 g/L或服用過紅細(xì)胞生成素合成藥記1分，否則記0分）、血小板計(jì)數(shù)（＞350×109/L記1分，否則記0分）、體重指數(shù)（≥35 kg/m2記1分，否則記0分），總分0～6分，本研究將0分歸為低危組，1～2分歸為中危組，3～6分歸為高危組。在全部491例惡性腫瘤患者中，初診時(shí)有46例處于低危組，248例處于中危組，197例處于高危組。

1.4隨訪

出院后囑咐所有患者定期進(jìn)行門診隨訪，隨訪時(shí)間3個(gè)月，以VTE為隨訪終點(diǎn)，隨訪時(shí)采用超聲、計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）、血管造影等檢查來證實(shí)，全部患者均進(jìn)行了隨訪，無一例失訪。根據(jù)隨訪結(jié)果將全部患者分為VTE組和非VTE組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，定性資料用χ2檢驗(yàn)，兩組比較用t檢驗(yàn)，多組比較先用方差分析，然后進(jìn)行兩兩比較，否則采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，兩組比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組比較用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。根據(jù)檢測結(jié)果繪制各血栓標(biāo)志物診斷VTE的受試者工作曲線（ROC）曲線，根據(jù)ROC曲線下面積（AUC）評價(jià)各指標(biāo)的診斷價(jià)值，0.5～0.7提示價(jià)值較低，0.7～0.9提示價(jià)值中等，＞0.9提示價(jià)值較高。并據(jù)此得到其最佳診斷臨界值，計(jì)算其靈敏性、特異性度及Youden指數(shù)，Youden指數(shù)越大，診斷的真實(shí)性越大。采用Logistic多因素分析惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1VTE組和非VTE組的臨床資料比較

結(jié)果表明，491例惡性腫瘤患者在初診3個(gè)月內(nèi)發(fā)生VTE者29例，發(fā)生率為5.91%。VTE組和非VTE組在性別、年齡、接受手術(shù)、化療、D-D、FⅧ：A、vWF：Ag、TpP、AT：A、PC：A、PS：A等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1　VTE組和非VTE組的臨床資料比較

2.2不同臨床分期的血栓標(biāo)志物水平比較

結(jié)果表明，Ⅰ～Ⅱ期患者的D-D、FⅧ：A、vWF：Ag、TpP等顯著低于Ⅲ～Ⅳ期者，而AT：A、PC：A等顯著高于Ⅲ～Ⅳ期者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3不同靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)患者的血栓標(biāo)志物水平比較

結(jié)果表明，3組的D-D、FⅧ：A、FⅨ：A、vWF：Ag、TpP、AT：A、PC：A、PS：A等血栓標(biāo)志物水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），隨著靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的逐漸升高，D-D、FⅧ：A、FⅨ：A、vWF：Ag、TpP等逐漸增高，而AT：A、PC：A、PS：A等逐漸降低。見表3。

2.4各血栓標(biāo)志物水平對靜脈血栓的診斷價(jià)值

根據(jù)檢測結(jié)果繪制各血栓標(biāo)志物診斷VTE的ROC曲線，結(jié)果表明D-D的AUC最大，為0.918，其次是vWF：Ag和PC：A，各血栓標(biāo)志物的最佳陽性閾值及其靈敏性、特異性和Youden指數(shù)見表4。

2.5Logistic多因素回歸分析結(jié)果

以是否發(fā)生VTE為因變量，各自變量按照表5進(jìn)行賦值，用逐步回歸法進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，手術(shù)、化療、靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估和D-D水平是患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表6。

表2　不同臨床分期的血栓標(biāo)志物水平比較

表3　不同臨床分期的血栓標(biāo)志物水平比較

表4　各血栓標(biāo)志物水平對靜脈血栓的診斷價(jià)值

表5　各因素賦值情況

表6　Logistic多因素回歸分析結(jié)果

3 討論

目前，臨床發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者可合并各種類型的血栓癥，包括靜脈、動脈血栓及全身性的微血栓，其中VTE是最常見的血栓并發(fā)癥，其發(fā)病率遠(yuǎn)高于正常人，其發(fā)病因素眾多，既包括高齡、臥床、VTE病史等經(jīng)典危險(xiǎn)因素，還與癌癥類型、手術(shù)、化療、抗血管生存藥物的使用等惡性腫瘤特有的危險(xiǎn)因素有關(guān)［3-4］。惡性腫瘤患者多表現(xiàn)為凝血平衡紊亂，其具體機(jī)制尚未完全明確，可能與腫瘤細(xì)胞能過度表達(dá)組織因子、癌癥促凝物質(zhì)、惡性腫瘤黏蛋白等多種細(xì)胞因子有關(guān)，該細(xì)胞因子可直接導(dǎo)致凝血平衡，誘導(dǎo)血小板聚集，或者通過炎癥反應(yīng)導(dǎo)致高凝狀態(tài)，并且其還能影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為［5］。由于VTE可誘發(fā)肺栓塞，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者死亡的重要原因之一，故臨床上對于靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測一直是臨床的重點(diǎn)和難點(diǎn)。近期一項(xiàng)包含235 149例惡性腫瘤患者的研究結(jié)果提示，VTE還好發(fā)于惡性腫瘤確診后的最初幾個(gè)月，且隨著時(shí)間推移其發(fā)生率逐漸降低［6］，因此，本研究對在本院新確診的493例惡性腫瘤患者進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，探討確診時(shí)的血栓標(biāo)志物水平對VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評估效果。本研究采用KHORANA等制定的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評分來評估VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該評分將惡性腫瘤的類型、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)和體重指數(shù)等內(nèi)容作為評估項(xiàng)目，結(jié)果表明高危組患者初診3個(gè)月內(nèi)VTE的發(fā)生率為10.11%，明顯高于低危、中危組的2.17%、3.50%，Logistic多因素回歸分析結(jié)果提示該分級方法是影響VTE發(fā)生的獨(dú)立因素（P＜0.05）。本研究還發(fā)現(xiàn)手術(shù)、化療、D-D水平同樣是影響VTE發(fā)生的獨(dú)立因素，這提示有必要繼續(xù)對惡性腫瘤患者的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型進(jìn)行研究擴(kuò)展，以提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究回歸性分析患者確診時(shí)的D-D、FⅧ：A、FⅨ：A、vWF：Ag、TpP等反映凝血系統(tǒng)的指標(biāo)和AT： A、PC：A、PS：A等反映抗凝系統(tǒng)的指標(biāo)水平，結(jié)果表明除了FⅨ：A外，合并VTE的患者的凝血功能指標(biāo)水平均顯著升高，而抗凝血統(tǒng)功能指標(biāo)水平顯著降低，表明合并VTE的惡性腫瘤不僅凝血功能明確增強(qiáng)，也與抗凝功能的減弱有關(guān)，這可能是由于凝血因子活性的持續(xù)增強(qiáng)可加重抗凝血蛋白的消耗，并且手術(shù)、化療藥物的應(yīng)用也會對抗凝系統(tǒng)功能的正常表達(dá)產(chǎn)生一定影響［7］。本研究還發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅱ期患者的D-D、FⅧ：A、vWF：Ag、TpP等顯著低于Ⅲ～Ⅳ期者，而AT：A、PC：A等顯著高于Ⅲ～Ⅳ期者（P＜0.05），這提示隨著腫瘤的進(jìn)展，機(jī)體凝血平衡紊亂更加嚴(yán)重，高凝狀態(tài)更嚴(yán)重，相對而言發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)可能也會增加，這提示應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注中晚期惡性腫瘤患者的靜脈血栓發(fā)生情況，盡早對VTE進(jìn)行積極的防治，改善其預(yù)后。此外，本研究發(fā)現(xiàn)隨著靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)層次的增高，D-D、FⅧ：A、FⅨ：A、vWF：Ag、TpP等反映凝血系統(tǒng)的指標(biāo)逐漸增加，AT：A、PC：A、PS：A等反映抗凝系統(tǒng)的指標(biāo)水平逐漸降低，這同樣提示這些血栓標(biāo)志物水平與該危險(xiǎn)評估模型有較好的相關(guān)性，可考慮納入舊模型中，提高其預(yù)測效能。令人感到意外的是，雖然這些血栓標(biāo)志物水平在合并VTE患者中有顯著改變，但ROC曲線和Logistic多因素回歸分析結(jié)果表明這些指標(biāo)的預(yù)測性能相差較大，多數(shù)指標(biāo)的預(yù)測效能并不是非常理想，與國外的研究結(jié)果［8］有所差異。本研究發(fā)現(xiàn)，在除了D-D外的其余血栓標(biāo)志物水平均不是獨(dú)立影響因素，vWF：Ag、TpP和PC：A 3者的AUC在0.7～0.9之間，預(yù)測效果中等，靈敏性和特異性多在70%左右，其他指標(biāo)的AUC均＜0.7，預(yù)測效果一般，靈敏性和特異性多不足70%。

D-D是交聯(lián)纖維蛋白凝塊在纖溶酶溶解作用后產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，在正常人的血中含量很低，其水平的增高常提示機(jī)體內(nèi)有纖維蛋白血栓的形成，是一種反映體內(nèi)的高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的靈敏指標(biāo)，由于其是體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶等各系統(tǒng)互相影響后的最終結(jié)果，故血漿D-D水平一直是臨床上判斷血栓風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物之一。對于惡性腫瘤患者而言，血漿D-D水平升高常提示有更高的靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［9-10］，相反，D-D陰性的惡性腫瘤患者VTE的發(fā)生幾率較低，可作為排除DVT存在的一個(gè)依據(jù)［11］。近年來，維也納惡性腫瘤和血栓研究（vienna cancer and thrombosis study，CATS）嘗試將D-D作為一個(gè)新的危險(xiǎn)因素加入到KHORANA靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)評估模型中，結(jié)果表明其有較好的陰性預(yù)期值［12］。本研究結(jié)果表明，在所有血栓標(biāo)志物中，僅D-D指標(biāo)的水平是患者發(fā)生VTE的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），其AUC達(dá)到0.917，預(yù)測效果令人滿意，當(dāng)以1 501.6 ng/ml這個(gè)為臨界值時(shí)，其敏感性高達(dá)96.6%，特異性為77.3%。本研究還發(fā)現(xiàn)，不同靜脈血栓危險(xiǎn)分層的患者的D-D水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示兩者有較好的相關(guān)性，可作為一個(gè)新的風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)。值得注意的是本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果表明，Ⅰ～Ⅱ期患者的D-D水平顯著低于Ⅲ～Ⅳ期者（P＜0.05），并且血漿D-D水平來診斷VTE的特異性較低，提示不能單純依靠該指標(biāo)來排除診斷，常需要聯(lián)合其他指標(biāo)來綜合評估。本研究仍有以下不足，首先本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，雖然本研究中各血栓標(biāo)志物的預(yù)測效果不甚理想，但更可信的結(jié)果有待大樣本的多中心研究所探討，并且不同類型、不同分期的惡性腫瘤的各血栓標(biāo)志物水平均有較大差異，故本研究所得的臨界值僅作為一個(gè)參考，此外，本研究僅探討確診時(shí)的血栓標(biāo)志物水平與3個(gè)月的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，未長期動態(tài)觀察患者的血栓標(biāo)志物水平變化，故各血栓標(biāo)志物對患者遠(yuǎn)期VTE的風(fēng)險(xiǎn)評估效果有待進(jìn)一步的研究所探討。

總之，雖然各血栓標(biāo)志物水平與惡性腫瘤患者的靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)有一定相關(guān)性，但除了D-D以外的其他指標(biāo)的預(yù)測效果不甚理想，惡性腫瘤患者血漿D-D水平明顯升高，且與惡性腫瘤的分期和血栓風(fēng)險(xiǎn)分層相關(guān)，對患者初診3個(gè)月內(nèi)的VTE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值很高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（張蕾編輯）

Value of thrombotic biomarkers in estimation of venous thromboembolism risk of cancer patients

Xiao-jun ZHAO，Juan WEI，Jian-yun WANG
（Clinical Laboratory，the Second Affiliated Hospital，Xi'an Medical University，Xi'an，Shaanxi 710038，P.R.China）

【Objective】To investigate the value of thrombotic biomarkers in estimation of venous thromboembolism（VTE）risk on cancer patients.【Methods】Totally 491 cancer patients who were confirmed from Jan.2013 to Dec.2014 were selected and divided into VTE group（n=29）and non-VTE group（n=462）according to the results of 3-month follow-up.The level of D-dimer（D-D），activities of factorⅧ（FⅧ：A），factorⅨ（FⅨ：A），von Willebrand factor antigen（vWF：Ag），thrombus precursor protein（TpP），antithrombin（AT：A），protein C（PC：A）and protein A（PS：A）were compared between the VTE and non-VTE groups，among the patients with different clinical stages or venous thrombosis risk stratifications.Receiver-operating characteristic（ROC）curve and multivariate logistic regression analysis were performed to assess the value of thrombotic biomarkers in estimation of venous thromboembolism risk.【Results】D-D，F(xiàn)Ⅷ：A，vWF：Ag and TpP in the VTE group were significantly higher than those in the non-VTE group（P＜0.05）；and AT：A，PC：A and PS：A were significantly lower than those in the non-VTE group（P＜0.05）.The phenomenon was more serious with the increase of clinical stage and venous thrombosis risk levels.Among all biomarkers，the areaunder the ROC curve of D-D was the biggest（0.918）.Its best positive threshold was 1，501.6 ng/ml，at which the sensitivity，specificity and Youden index were 0.966，0.773 and 0.738 respectively.Results of multivariate logistic regression analysis showed that surgery，chemotherapy，venous thrombosis risk level and D-D were the independent risk factors affecting VTE in the cancer patients（P＜0.05）.【Conclusions】Except for D-D，other thrombotic biomarkers are not very ideal for estimation of VTE risk in cancer patients.The plasma D-D level significantly increases in cancer patients，and is correlated to clinical stage and venous thrombosis risk level.It has high predictive value for VTE risk within 3 months，which is worth clinical popularization and application.

biomarker；venous thromboembolism；D-dimer；cancer

R364.15

A

1005-8982（2015）36-0058-06

2015-08-26