血清胱抑素C水平與高血壓病及高血壓腦出血相關性研究*

韓煜，薛維爽，石權，田力，滕偉禹

·臨床論著·

血清胱抑素C水平與高血壓病及高血壓腦出血相關性研究*

韓煜1，薛維爽1，石權2，田力3，滕偉禹1

（1.中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，遼寧沈陽110001；中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院2.神經(jīng)內科，3.老年病科，遼寧沈陽110003）

目的探討血清胱抑素C（Cys C）水平與高血壓病及高血壓腦出血（HICH）的關系。方法將研究對象分為高血壓腦出血組（159例）、單純高血壓組（145例）和正常對照組（152例），測定各組血清Cys C、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）水平。并將各組按年齡構成分為青年組（20～44歲）、中年組（＞44～59歲）、老年組（＞59歲），分析不同年齡組血清Cys C水平的變化。結果采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。結果高血壓腦出血組及單純高血壓組血清Cys C水平高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；高血壓腦出血組血清Cys C水平高于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。Cys C與TG、TC均無相關性（P＞0.05）。高血壓腦出血組及單純高血壓組中的老年、中年組患者血清Cys C水平均高于對應組中的青年組患者（P＜0.01）。雙變量相關分析顯示，年齡與血清Cys C水平呈正相關（P＜0.05）。結論血清Cys C水平與高血壓及高血壓腦出血的發(fā)生密切相關，并與年齡的增長呈正相關。早期測定血清Cys C對高血壓及高血壓腦出血的預防和臨床治療具有一定的指導意義。

胱抑素C；高血壓腦出血；高血壓??；年齡

高血壓腦出血主要是指在原發(fā)性高血壓基礎上腦實質非外傷導致的出血現(xiàn)象。血腫對周圍腦組織的機械壓迫作用使神經(jīng)組織和纖維的聯(lián)系受到中斷，以及血腫周圍腦組織水腫和缺血對腦組織造成的繼發(fā)性炎癥損傷［1］，是高血壓腦出血在各類腦血管病中具有較高的致殘率及病死率、預后較差的主要原因，目前尚無令人滿意的治療方法。因此，檢測與高血壓腦出血相關的危險因素對于指導疾病預防具有重要的意義。有研究表明，血清胱抑素C作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，不僅與腎功能狀態(tài)密切相關，也參與了動脈粥樣硬化、動脈瘤、腦卒中等心腦血管疾病的病理過程［2］。本文旨在研究高血壓病及高血壓腦出血患者血清胱抑素C的水平，探討胱抑素C對血管病變的影響，以期對腦出血高危人群進行及早的干預。

1 資料與方法

1.1研究對象

選取2012年3月-2014年12月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科收治的腦出血患者。高血壓腦出血組159例，其中男89例，女70例；年齡24～85歲，平均（54.75±14.74）歲。納入標準：①符合第4屆全國腦血管病學術會議修訂的腦出血診斷標準，并經(jīng)顱腦CT掃描證實；②起病后24 h內入院。排除標準：①非血管性腦卒中、腦動脈瘤或血管畸形破裂、腦腫瘤、創(chuàng)傷或血管夾層造成的腦血管破裂出血、炎癥、自身免疫性疾病以及出血或凝血機制異常導致的腦出血。②患有其他腦血管病及神經(jīng)變性疾??；③合并嚴重心、肺、肝臟疾病、痛風、感染性疾病或惡性腫瘤的患者。單純高血壓組145例，為同期就診于本院的單純高血壓病患者。其中男76例，女69例；年齡25～89歲，平均（55.31±14.76）歲，符合2010年修訂的《中國高血壓防治指南》建議的診斷標準，除外繼發(fā)性高血壓和心腦肺腎肝等重要臟器疾病，內分泌代謝性疾病（除外糖尿?。L濕性疾病、近期感染、妊娠和哺乳期婦女近半年內服用避孕藥、酗酒、以及惡性腫瘤。正常對照組152例，為同期就診于本院的健康體檢者。其中男75例，女77例；年齡22～85歲，平均（52.00±14.27）歲，排除既往心腦血管等方面疾病。

將3組分別通過年齡構成進行組內分層，分別分為：青年組：（20～44歲）、中年組：（＞44～59歲）以及老年組：（＞59歲）。并且高血壓腦出血組、單純高血壓組及正常對照組在年齡及性別構成等方面比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2研究方法

急性高血壓腦出血患者為當天或次日清晨空腹抽取外周靜脈血，高血壓組及正常對照組為清晨空腹抽取外周靜脈血，均3 ml，離心后取上清液，應用德國羅氏血生化分析儀檢測血清胱抑素（Cys C）、三酰甘油（triglyce ride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間計量資料用t檢驗，多組間均數(shù)比較用方差分析，相關分析用Pearson相關分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

高血壓腦出血組、單純高血壓組與健康對照組血清CysC水平比較，高血壓腦出血組（1.10±0.27）mg/L、單純高血壓組（1.00±0.26）mg/L，血清Cys C水平明顯高于健康對照組（0.86±0.20）mg/L，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；且高血壓腦出血組與單純高血壓組血清Cys C水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。高血壓腦出血組和單純高血壓組TG、TC均高于正常對照組，但僅高血壓腦出血組與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對高血壓腦出血組患者血清Cys C水平與TG、TC水平的相關性進行分析，發(fā)現(xiàn)高血壓腦出血組血清Cys C水平與TG水平（r=0.042，P＞0.05）及TC水平（r=0.048，P＞0.05）均無相關性。見表1。

表1　3組研究對象Cys C、TC、TG水平比較（±s）

表1　3組研究對象Cys C、TC、TG水平比較（±s）

注：1）與正常對照組比較，P＜0.01；2）與單純高血壓組比較，P＜0.01；3）與正常對照組比較，P＜0.05

組別Cys C/（mg/L）TG/（mmol/L）TC/（mmol/L）正常對照組（n=152）0.86±0.201.52±1.254.56±0.79單純高血壓組（n=145）1.00±0.261）1.67±1.134.71±1.01高血壓腦出血組（n=159）1.10±0.271）2）1.80±1.293）4.92±1.042）

老年單純高血壓病組患者血清Cys C水平高于青年單純高血壓病組患者（P＜0.01）。老年高血壓腦出血組及中年高血壓腦出血組患者血清Cys C水平均高于青年高血壓腦出血組患者（P＜0.05）。對各組血清Cys C水平與年齡進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，單純高血壓組與高血壓腦出血組Cys C水平與年齡顯著相關（r=0.36，P＜0.01；r=0.31，P＜0.01），正常對照組Cys C水平與年齡相關（r=0.17，P＜0.05）。見表2。

表2　3組研究對象按照年齡分層后在組內對不同年齡組Cys C水平進行比較（mg/L±s）

表2　3組研究對象按照年齡分層后在組內對不同年齡組Cys C水平進行比較（mg/L±s）

注：1）與青年單純高血壓病組比較，P＜0.01；2）與青年高血壓腦出血組比較，P＜0.05；3）與青年高血壓腦出血組比較，P＜0.01；4）與中年高血壓腦出血組比較，P＜0.01

組別亞組Cys C正常對照組青年組（n=47）0.81±0.16中年組（n=60）0.87±0.24老年組（n=45）0.89±0.19單純高血壓病組青年組（n=40）0.87±0.16中年組（n=56）1.03±0.28老年組（n=49）1.08±0.261）高血壓腦出血組青年組（n=42）0.96±0.15中年組（n=60）1.08±0.182）老年組（n=57）1.24±0.353）4）

3 討論

血清Cys C是一類半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其超家族中至少有5種類型，每種類型均由幾種蛋白組成。血清胱抑素C屬于超家族中的第2類，是一種低分子量的組織蛋白酶抑制劑，以恒定的速度表達于所有有核細胞內，在細胞的生長和凋亡過程中發(fā)揮著重要作用［3］。它廣泛存在于各種體液中，其中以尿中的濃度最低，腦脊液中Cys C水平較高，是血液中的5.5倍。Cys C從腎小球濾過，并幾乎完全由近端小管重吸收和分解，是目前認為代表腎小球率過濾更為敏感的、特異性更強的內生標志物［4］。

一項關于動脈粥樣硬化的研究顯示［5］，校正高血壓危險因素后血清Cys C水平與高血壓發(fā)病率明顯正相關。血清Cys C濃度每增加15μmol/L，高血壓發(fā)病率遞增15%。本文數(shù)據(jù)分析顯示，無論是否存在血管、腎臟損害等并發(fā)癥，高血壓患者的血清Cys C水平高于非高血壓患者，提示高水平的血清Cys C與高血壓的發(fā)病密切相關。高血壓是腦出血的重要危險因素，長期高血壓使腦血管內皮損傷，平滑肌細胞發(fā)生增殖、遷移等改變，血管發(fā)生重構，最后形成腦血管動脈粥樣硬化斑塊甚至動脈瘤，動脈粥樣硬化斑塊及動脈瘤破裂引發(fā)腦出血［6］。因此，檢測血清Cys C水平對原發(fā)性高血壓疾病的預防及診治具有重要臨床價值。

本研究還發(fā)現(xiàn)，高血壓腦出血組血清Cys C高于單純高血壓組，說明血清Cys C水平與腦出血的發(fā)病存在極大的關聯(lián)性，雖然高血壓及高血壓腦出血患者的血脂水平均有不同程度的升高，但血清Cys C水平與血脂水平無相關性，這也與之前相關研究的結果相符合，表明血清Cys C有可能是獨立于血脂、血糖等傳統(tǒng)危險因素的另一個重要的危險因素。大量研究表明血清Cys C的表達失衡是動脈瘤和動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要原因［7］。血清Cys C在多個環(huán)節(jié)參與血管的病變，炎癥介質及損傷對血管壁的刺激可引起的活性氧增多，造成血管內皮細胞損傷及平滑肌細胞增生，刺激具有促彈性組織離解的半胱氨酸蛋白酶在損傷處過度表達，平衡機制使其抑制劑血清Cys C的表達也相應上調，致使血中Cys C水平升高，該過程在血管的病理性重構中發(fā)揮重要作用［8］。同時，有研究指出［9］，血清Cys C是可引起淀粉樣病變的蛋白，它沉積在大腦淀粉樣血管病患者的血管壁上引起病變。許多腦淀粉樣血管病的患者同時有高血壓病史，組織病理證實超過30%的腦淀粉樣血管病出血為混合型血管病變，說明高血壓性和腦血管淀粉樣變在很多時候是同時存在，增加腦血管出血的風險。

此外，腦出血時腦脊液中Cys C經(jīng)發(fā)生病理改變的血腦屏障進入血液循環(huán)中，使血清Cys C升高，是顱腦受損傷后的一種急性應激反應。也有相關通過對CSF及外周血中Cys C水平動態(tài)監(jiān)測的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中Cys C的高水平及外周血中Cys C的低水平可能是高血壓腦出血的保護因素［10］。然而，XIAO等［11］在對急性腦出血患者（發(fā)病72 h內入院）及出院3周后腦出血患者血清Cys C水平的比較中并未看到顯著性的差異。這也表明此機制對于詮釋急性腦出血后高水平的血清Cys C尚待進一步探討。近期一項關于急性缺血性腦卒中的研究也提到類似的應激性變化，腦組織遭受缺血性損傷時，神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質細胞將會釋放出高水平的血清Cys C來阻止半胱氨酸蛋白酶的活性，血清Cys C的水平與腦組織損傷的體積相關，可以作為評價細胞損傷嚴重程度的一項指標［12］。該研究成果都提示高水平的血清Cys C與腦卒中的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

同時，腦出血后機體可出現(xiàn)一系列的應激反應，抗利尿激素、腎素血管緊張素分泌合成亢進，使腎血流量減少，腎小球濾過率下降，血清Cys C排出減少［13］。因此，通過早期測定血清Cys C水平也可對高血壓腦出血患者靶器官損害程度進行評估。

研究表明血清Cys C不受血糖、膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油的影響，只與年齡、尿素、肌酐的水平呈正相關［14］。本研究結果顯示，血清Cys C水平隨年齡增長而增高，在老年組（年齡＞60歲）增高更為顯著。這種情況可能與老年人腎小管重吸收障礙及衰老所致腎小球濾過膜功能受損相關。雖然多數(shù)老年人血清肌酐及尿素氮檢測結果在正常范圍內，但實際其腎臟功能已有所下降，腎臟儲備能力降低［15］。因此，血清Cys C能更好的評價腎功能受損的情況，特別是對中老年人腎功能損害早期的治療起到指導作用。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病組與高血壓腦出血組血清Cys C水平與年齡顯著相關，表明血清Cys C水平對于評估潛在高血壓病及高血壓腦出血患者具有重要意義。

綜上所述，血清Cys C水平的升高與高血壓病及高血壓腦出血的發(fā)生密切相關，早期關注血清Cys C的水平，不僅有助于篩查及評價高血壓病及高血壓腦出血的發(fā)生、發(fā)展，而且對已存在高血壓的患者還可對其發(fā)生腦出血的風險及腎功能的損傷程度進行初步合理的評估，及時有效地給予干預從而降低出血性卒中的發(fā)病率。目前，國內外學者對于血清Cys C水平對出血性卒中影響的研究尚少，對于血清Cys C參與高血壓病及高血壓腦出血的作用機制將是下一步研究的重點內容。

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（張蕾編輯）

Correlation of cystatin C with essential hypertension and hypertensive intracerebral hemorrhage*

Yu HAN1，Wei-shuang XUE1，Quan SHI2，Li TIAN3，Wei-yu TENG1
（1.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital，China Medical University，Shengyang，Liaoning 110001，P.R.China；2.Department of Neurology，3.Department of Geriatrics，the Affiliated Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang，Liaoning 110003，P.R.China）

【Objective】To investigate the role of serum cystatin C（Cys C）level in hypertension and hypertensive intracerebral hemorrhage（HICH）.【Methods】The subjects were divided into hypertensive intracerebral hemorrhage group（159 cases），essential hypertension group（145 cases）and control group（152 cases）；and their Cys C，total cholesterol（TC）and triglycerides（TG）levels were surveyed.Each group was divided into three subgroups：the youth（20－44 y），the middle-aged（＞44－59 y）and the older（＞59 y）groups according to the age structure.And the changes in serum Cys C level were analyzed.Statistical analysis was performed with SPSS 20.0 software.【Results】The patients with hypertensive intracerebral hemorrhage and essential hypertension had significantly higher levels of Cys C than the control group（P＜0.01）.The patients with hypertensive intracerebral hemorrhage had a higher level of Cys C than the essential hypertension group（P＜0.01）.Cys C had no correlation with TC or TG（P＞0.05）.The older and middle-aged groups had significantly higher levels of Cys C than the youth group（P＜0.05）in the hypertensive intracerebral hemorrhage and essential hypertension groups.Bivariate correlation analysis showed that age was positively correlated with the serum Cys C level（P＜0.05）.【Conclusions】Serum Cys C level is correlated with the occurrence of hypertension and hypertensive intracerebral hemorrhage，and increases with the increase of age. Cys C determination has important significance to the prevention and treatment of hypertension and hypertensive intracerebral hemorrhage.

cystatin c；hypertensive intracerebral hemorrhage；hypertension；age

R743

A

1005-8982（2015）36-0039-04

2015-07-20

遼寧省自然科學基金（No：201102263）；遼寧科技攻關項目（No：2011020216-406）；沈陽市科技局科技攻關項目（No：F11-264-1-47）。

滕偉禹，E-mail：tengweiyucmu@sina.com；Tel：18940259712