藥物聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病臨床評價

孫磊，徐可，龔健

（江蘇省無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002）

藥物聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌病臨床評價

孫磊，徐可，龔健

（江蘇省無錫市婦幼保健院，江蘇無錫214002）

目的探討達英-35、孕三烯酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）治療子宮腺肌病的臨床療效。方法選取醫(yī)院2008年2月至2013年12月收治的78例子宮腺肌病患者，按給藥途徑分為對照組（LNG-IUS）、達英組（達英-35+LNG-IUS組）、孕三烯酮組（孕三烯酮+LNG-IUS組）。結(jié)果根據(jù)痛經(jīng)緩解程度分析，對照組6個月后隨訪所有患者重度轉(zhuǎn)為中度、輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經(jīng)無加重；達英組1個月后隨訪12例重度轉(zhuǎn)為中度或輕度，6個月隨訪全部轉(zhuǎn)為輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經(jīng)無加重；孕三烯酮組1個月后隨訪所有重度轉(zhuǎn)為輕度或消失，36個月、48個月隨訪痛經(jīng)無加重。分析月經(jīng)量發(fā)現(xiàn)，對照組1個月后隨訪月經(jīng)過多全部轉(zhuǎn)為正?；蜻^少，3個月復(fù)查時月經(jīng)量繼續(xù)減少，長期隨訪病情穩(wěn)定；達英組1個月后隨訪所有月經(jīng)過多轉(zhuǎn)為中度或輕度，后長期隨訪月經(jīng)量持續(xù)減少；孕三烯酮組1個月后隨訪所有月經(jīng)過多者均轉(zhuǎn)為正常或過少，長期隨訪病情穩(wěn)定。結(jié)論藥物聯(lián)合LNGIUS對子宮腺肌病的痛經(jīng)及月經(jīng)過多在短期有明顯的緩解作用，但長期應(yīng)用三組患者的痛經(jīng)程度及月經(jīng)量無差異。

子宮腺肌病；痛經(jīng)；月經(jīng)過多；左炔諾孕酮；宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)

子宮腺肌病是育齡婦女常見病，一般以進行性痛經(jīng)、月經(jīng)量過多、不孕為主要癥狀。既往有藥物保守治療和根治手術(shù)治療，但都有一定的局限性，藥物治療不良反應(yīng)大，不適合患者長期使用；而根治手術(shù)治療可能引起內(nèi)分泌失調(diào)，降低患者的生活質(zhì)量，尤其不適合年輕未育患者。隨著臨床研究的不斷進展，放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS，商品名曼月樂）治療子宮腺肌病，對控制痛經(jīng)、治療月經(jīng)過多等有效果［1］。由于其每日僅在宮腔內(nèi)釋放20μg左炔諾孕酮，需要1～3個月痛經(jīng)及月經(jīng)過多癥狀緩解才比較明顯［2］，同時由于子宮腺肌病本身可能宮腔較大較深，導(dǎo)致放置LNG-IUS后環(huán)的脫落率、陰道點滴出血的發(fā)生率高于正常使用其避孕的人群，因此影響了患者的醫(yī)從性和繼續(xù)使用率。本研究觀察了達英-35和孕三烯酮聯(lián)合LNG-IUS治療子宮腺肌病的臨床療效，效果顯著，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2008年2月至2013年12月于我院就診的子宮腺肌病患者78例，年齡27～51歲，平均40.1歲。納入標準：有進行性加重痛經(jīng)，伴或不伴月經(jīng)量過多等臨床癥狀；子宮呈均勻球形增大，質(zhì)地硬，但不超過孕9周大?。唤?jīng)陰道彩超示符合子宮腺肌病影像學(xué)特征。排除標準：合并子宮肌瘤；近期均無生育要求；肝腎功能，凝血功能正常；無血栓性疾?。粺o近期激素服用史；均行宮頸細胞學(xué)檢查排除宮頸惡性病變，月經(jīng)過多者行診刮排除子宮內(nèi)膜惡性病變、行乳房彩超或乳房鉬靶排除乳房惡性病變；放置LNG-IUS前均先行婦科檢查，排除其他放置LNGIUS的禁忌證。所有患者均詳細告知放置LNG-IUS可能出現(xiàn)的情況，簽訂知情同意書。所有患者隨機分成對照組、達英組和孕三烯酮組。

1.2方法

對照組單獨放置LNG-IUS；達英組放置前口服達英-35（月經(jīng)第5天起服用，每日1次，服用21 d）并于3個月后放置LNGIUS；孕三烯酮組放置前口服孕三烯酮（商品名內(nèi)美通，2.5mg，每周2次）并于3個月后放置LNG-IU。按操作指南，于月經(jīng)第5～7天由專人宮腔內(nèi)放置LNG-IUS，確認位置正常，距宮頸口3 cm處剪斷尾絲。

1.3觀察指標與療效判定標準

患者放置LNG-IUS后于1，3，6，12，24，36，48，60個月隨訪，平均隨訪時間（14.8±5.7）個月，由專人負責(zé)復(fù)查并記錄月經(jīng)周期、月經(jīng)量、痛經(jīng)程度，B超示子宮大小、環(huán)位置及是否脫落情況，記錄陰道點滴出血情況。痛經(jīng)程度評分：采用國際通用的慢性疾病分級評分標準，疼痛視覺模擬評分（VAS）法來評估痛經(jīng)程度，標尺左端為0，代表無痛；右端為10，代表疼痛無法忍受。0分為無痛，1～3分為輕度，1～7分為中度痛，1～10分為重度痛。痛經(jīng)癥狀改善情況：完全緩解為痛經(jīng)癥狀完全消失；明顯緩解為痛經(jīng)分級降低2個或2個級別以上，但痛經(jīng)未完全消失；部分緩解為痛經(jīng)分級降低2個級別以內(nèi)；無效為痛經(jīng)分級無降低；復(fù)發(fā)為痛經(jīng)癥狀一度緩解或消失，后又出現(xiàn)且程度同LNG-IUS放置前。月經(jīng)量評分：記錄每次月經(jīng)量，采用衛(wèi)生巾用量來計算月經(jīng)量的多少，每次用量大于2包（10片裝）衛(wèi)生巾，每片均濕透，即為經(jīng)量過多；每次少于1包，則為經(jīng)量過少［3］。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理

采用Stata 10及SAS 8.02統(tǒng)計系統(tǒng)分析，顯著性差異采用Wilcoxon秩和檢驗、方差分析、確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

第1個月，達英組有12例從重度痛經(jīng)轉(zhuǎn)為中度或輕度，到6個月時全部轉(zhuǎn)變成輕度或無痛。第12個月和第24個月時，有1例為中度痛經(jīng)，考慮其半年時未來隨訪，36個月、48個月及以后隨訪未有病情反復(fù)。孕三烯酮組在第1個月中，重度痛經(jīng)患者即全部轉(zhuǎn)變?yōu)檩p度或痛經(jīng)消失，36，48個月及以后長期隨訪病情未有反復(fù)。對照組在半年后所有重度痛經(jīng)轉(zhuǎn)為中度，輕度或消失，36，48個月隨訪病情無反復(fù)。孕三烯酮組和達英組較未口服藥物直接放置的對照組，痛經(jīng)程度在第1個月時減輕明顯，有優(yōu)勢，但第6個月后均無差異，長期亦無差異。第1個月孕三烯酮組和達英組較對照組痛經(jīng)程度減輕明顯（P<0.05）；第6個月；第12，24，36，48個月時三者無差異（P>0.05）。

達英組在第1個月即所有月經(jīng)過多轉(zhuǎn)為中度或輕度，后長期隨訪月經(jīng)量持續(xù)減少；孕三烯酮組在第1個月隨訪時所有月經(jīng)過多者都轉(zhuǎn)為中度或輕度，后長期隨訪，病情穩(wěn)定，未用藥組在第1個月重度全部轉(zhuǎn)為中度或輕度，3個月復(fù)查時月經(jīng)量繼續(xù)減少，后長期隨訪病情穩(wěn)定。口服達英組在第1個月隨訪時出現(xiàn)月經(jīng)淋漓癥狀1例，在3個月隨訪時出現(xiàn)閉經(jīng)4例，在36個月隨訪時出現(xiàn)閉經(jīng)13例。口服孕三烯酮未出現(xiàn)月經(jīng)淋漓情況，在1年隨訪時出現(xiàn)閉經(jīng)2例，未用藥組在1個月隨訪時出現(xiàn)月經(jīng)淋漓2例，3個月時隨訪出現(xiàn)月經(jīng)淋漓4例，24個月后未有月經(jīng)淋漓出現(xiàn)，有5例出現(xiàn)閉經(jīng)?？诜_英、孕三烯酮和未用藥直接放置LNGIUS比較，在月經(jīng)量減少方面前后自身比較均有明顯差異，但組間比較無明顯差異，即放置前口服達英或孕三烯酮與未服藥者在月經(jīng)量減少方面無差異，但達英組出現(xiàn)月經(jīng)淋漓癥狀者少，閉經(jīng)情況多。與治療前比較，第1，3，6，12，24，36，48個月達英組、孕三烯酮組和對照組在月經(jīng)量減少均有顯著差異（P<0.01），組間比較無明顯差異（P>0.05）。結(jié)果見表1。達英組在上環(huán)1年后出現(xiàn)環(huán)脫落1例，孕三烯酮組在放環(huán)4個月內(nèi)出現(xiàn)環(huán)下移2例，經(jīng)上推后好轉(zhuǎn)，對照組在放環(huán)3個月內(nèi)出現(xiàn)環(huán)脫落2例，環(huán)下移2例，放環(huán)2年后出現(xiàn)環(huán)下移1例，經(jīng)上推后好轉(zhuǎn)?？梢姡诜_英或孕三烯酮可減少環(huán)脫落發(fā)生率。

3　討論

LNG-IUS是新型T形宮內(nèi)節(jié)育器，含左炔諾孕酮52mg，在宮腔內(nèi)每24 h釋放20μg左炔諾孕酮，可長達5年。其作用機制為宮內(nèi)放置LNG-IUS后，局部高濃度的左炔諾孕酮通過對子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)產(chǎn)生直接作用使內(nèi)膜萎縮，也可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜雌孕激素受體的表達，使內(nèi)膜對循環(huán)中的雌激素反應(yīng)下降，間接抑制子宮內(nèi)膜增殖，減少內(nèi)膜出血的刺激，從而控制痛經(jīng)的癥狀［4］，減少月經(jīng)量甚至引起閉經(jīng)，同時減少內(nèi)源性前列腺素Ⅰ2和血栓素A2的產(chǎn)生，進一步緩解痛經(jīng)［5］。

孕三烯酮具有抗孕激素和抗雌激素的作用，并有弱的雄激素活性，能抑制卵泡刺激性素/黃體生成素（FSH/LH）的釋放，抑制卵巢分泌功能，降低血清雌激素和孕激素的水平。能直接作用于子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜受體，從而使子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜萎縮。且孕三烯酮可通過抑制卵巢功能，減少雌激素的產(chǎn)生，并通過其抗雌激素作用誘發(fā)子宮肌內(nèi)異位內(nèi)膜萎縮，從而縮小病變范圍或使病灶消失，子宮體積隨之縮小或恢復(fù)正常。達英-35的主要作用是抑制下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵巢排卵，降低雌激素水平，使異位的子宮內(nèi)膜萎縮壞死，從而減少月經(jīng)量，而月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)，又可使內(nèi)源性因子如前列腺素Ⅰ2和血栓素A2進一步減少，從而使痛經(jīng)得到改善。已經(jīng)萎縮的受藥物作用的子宮內(nèi)膜在宮腔放置LNG-IUS后，在局部高濃度的左炔諾孕酮的直接刺激作用下，持續(xù)發(fā)生萎縮，子宮內(nèi)膜間質(zhì)也在局部高濃度的左炔諾孕酮的直接刺激下繼續(xù)發(fā)生萎縮，子宮內(nèi)膜對血循環(huán)中的雌激素的反應(yīng)能力進一步下降，間接抑制子宮內(nèi)膜增殖，從而持續(xù)減輕痛經(jīng)的癥狀，使藥物減輕痛經(jīng)的效果得以繼續(xù)鞏固并加強。本研究結(jié)果顯示，放置前口服達英，可以有效減少放置LNG-IUS初期點滴出血癥狀?？诜腥┩梢悦黠@減輕痛經(jīng)，第6個月時痛經(jīng)評分各組無明顯變化?？紤]LNG-IUS放置6個月后可能已經(jīng)開始獨立地發(fā)揮作用，口服藥物發(fā)揮的作用也已消失殆盡。LNG-IUS在臨床上用于治療子宮腺肌病已越來越顯示其獨特優(yōu)勢，放置LNG-IUS早期主要的不良反應(yīng)不規(guī)則和/或點滴陰道出血。據(jù)報道宮內(nèi)放置左炔諾孕酮3～6個月有經(jīng)期和周期的改變，出現(xiàn)不規(guī)則出血［6］。使用前口服達英-35可減少陰道點滴出血的不良反應(yīng)，使用前口服孕三烯酮可明顯減輕痛經(jīng)癥狀，減少環(huán)脫落率，提高患者依從性，值得臨床推廣。

表1　3組患者痛經(jīng)改善程度和月經(jīng)量比較（例）

［1］李春花.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在治療子宮腺肌病的臨床運用價值探討［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2011（32）：491.

［2］米建鋒.屈螺酮炔雌醇片預(yù)防左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)引起不規(guī)律陰道出血的療效觀察［J］.臨床合理用藥，2013（6）：21-22.

［3］陳春林，劉萍，呂軍.子宮動脈栓塞術(shù)在子宮腺肌病治療中的應(yīng)用［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2002（37）：77-79.

［4］Mc Gaviganc J，Dockey P，Metaxa-Mariatou V，et al.Hormonallymediated disturbance of angiogenesis in the human endometrium after exposure to intrauterie levonorgestrel［J］.Hum Reprod，2003，18（1）：77-84.

［5］韓字研.現(xiàn)代口服避孕藥除避孕外的婦科臨床應(yīng)用［J］.實用婦產(chǎn)科雜志，2009，25（2）：71-73.

［6］Bragheto AM，Caserta N，Bahamondes L，et al.Effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treament of adenomyosis diagnosed and monitored by magnetic resonance imaging［J］.Contraception，2007，76（3）：195-199.

R969.4；R984

A

1006-4931（2015）24-0151-02

孫磊（1979-），女，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向為婦科內(nèi)分泌；徐可，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，主要從事婦科診療工作，本文通訊作者，（電子信箱）coco2133@aliyun.com。

2015-08-13）